株式会社ステムリム
(注) １．持分法を適用した場合の投資利益については、関連会社がないため記載しておりません。
２．第14期の潜在株式調整後１株当たり当期純利益金額については、潜在株式は存在するものの、当社は、１株当たり当期純損失を計上しており、かつ当社株式は非上場であったため、期中平均株価が把握できないため記載しておりません。
３．第15期の潜在株式調整後１株当たり当期純利益金額については、当社株式が2019年８月９日に東京証券取引所マザーズへ上場したため、新規上場日から第15期末までの平均株価を期中平均株価とみなして算定しております。
４．第16期及び第17期の潜在株式調整後１株当たり当期純利益金額については、潜在株式は存在するものの、当社は、１株当たり当期純損失を計上しているため記載しておりません。
５．第14期、第16期及び第17期の自己資本利益率については、当期純損失のため、記載しておりません。
６．第14期の株価収益率は、当社株式が非上場であったため記載しておりません。
７．第16期及び第17期の株価収益率は、当期純損失のため、記載しておりません。
８．従業員数は就業人員（契約社員、常用パートを含む。執行役員を除く。）であり、平均臨時雇用者数（派遣社員）は〔 〕内に外数で記載しております。
９．第14期及び第15期の株主総利回り及び比較指標は、2019年８月９日に東京証券取引所マザーズに上場したため記載しておりません。第16期及び第17期の株主総利回り及び比較指標は、2020年７月末を基準として算定しております。
10．当社は、2019年３月１日付で普通株式１株につき100株、2019年３月８日付で普通株式１株につき３株の株式分割を行っておりますが、第14期の期首にこれらの株式分割が行われたと仮定し、１株当たり純資産額及び１株当たり当期純利益金額又は１株当たり当期純損失金額を算出しております。
11．最高株価及び最低株価は2022年４月３日までは東京証券取引所マザーズにおけるものであり、2022年４月４日以降は東京証券取引所（グロース市場）におけるものであります。ただし、当社は、2019年８月９日付で、東京証券取引所マザーズに上場したため、それ以前の株価については記載しておりません。
12．「収益認識に関する会計基準」（企業会計基準第29号 2020年３月31日）等を第17期の期首から適用しており、第17期以降に係る主要な経営指標等については、当該会計基準等を適用した後の指標等となっております。
(注)１．「骨髄由来幹細胞動員因子に関する共同研究契約」：HMGB1を候補品とし、医薬品としての開発可能性を検討することを目的とした契約です。
２．「レダセムチド」：HMGB1より創製したペプチド医薬です。HMGB1(high mobility group box-1 protein)は、様々な細胞の核内に存在し、DNAと結合して遺伝子発現を制御する核蛋白です。HMGB1は細胞が壊死した際や炎症細胞が活性化した際に細胞外に放出され、細胞遊走、増殖などを誘導し、自然免疫、自然炎症を助ける働きをすると共に、それに続く組織再生反応を活性化することが知られています。
当社が創業以来、その実現を目指し研究開発に取り組んできた「再生誘導医薬®」は、怪我や病気により損傷し機能を失った生体組織の機能的再生・治癒を促進する、唯一無二の新しい作用メカニズムに基づく医薬品です。
再生誘導医薬®は、従来型の再生医療（※１）／細胞治療とは異なり、生きた細胞の投与を必要とせず、物質＝医薬品の投与によって、患者自身の体内に存在する幹細胞（※２）を活性化する方法で、より簡便かつ安全に、治療効果の高い再生医療を実現します。再生誘導医薬®により、細胞製剤では難しい安定した品質による迅速な再生医療を実現する製品供給が可能となることから、広く普及可能な新しい再生医療の実現が可能となり得ます。
再生誘導医薬®の投与によって患者の体内で誘導される幹細胞は、血液循環を介して体内を巡り、損傷した組織に集積します。幹細胞は、神経や皮膚、骨、軟骨、筋肉、血管など、様々な種類の組織を構成する細胞に分化する能力を有するため、再生誘導医薬®という共通のプラットフォームによって、脳梗塞、頭部外傷、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や脊髄損傷などの中枢神経系疾患、心筋梗塞や心筋症などの循環器系疾患、難治性皮膚潰瘍などの上皮系疾患、慢性肝疾患や潰瘍性大腸炎などの消化器系疾患、難治性骨折や軟骨損傷などの骨格器系疾患、肺線維症などの呼吸器系疾患のように、多様な疾患に対して幅広い治療効果をもたらすことが期待されます。
（1）事業の内容
① 事業モデル
当社は、医薬品の研究開発を主たる業務としております。自社研究若しくは大学等研究機関との共同研究を通じて、生体内における組織再生誘導メカニズム（※３）の解明と幹細胞の特性解析、幹細胞の制御技術（※４）に関する基礎研究を行い、その成果を活用したスクリーニング（※５）系によって、新規再生誘導医薬®シーズ（※６）の探索を行っております。
同定した候補物質については、自社単独若しくは共同研究を実施した大学等研究機関と共同で特許を出願し、研究開発活動の果実である知的財産の構築を進めております。大学等研究機関と共同で出願した特許については、当社が独占的な実施権の許諾を受け、以後の製品化に向けた研究開発を当社主導で進めております。
候補物質については、自社若しくは大学等研究機関／パートナー企業と共同で、製造方法の開発、非臨床薬効薬理試験（※７）、安全性試験（※８）、初期臨床試験等（※９）までを実施し、医薬品開発の成功可能性と知的財産価値を高めたうえで、国内・海外の製薬企業に対して、製品の開発権、製造権、販売権等をライセンスアウトすることで、(a)契約一時金、(b)開発の進捗に応じて支払われるマイルストーン収入、(c)製品上市後に売上高の一定割合が支払われるロイヤリティ収入、(b)売上高に対する目標値を達成するごとに支払われる販売マイルストーン収入等を得る事業モデルを採用しております。
また、パートナー企業とは、ライセンス契約に至る前の比較的早期の研究開発段階において、将来のライセンス契約を前提とした共同研究契約を締結することもあります（事業系統図の（共同研究））。この場合、当社は、パートナー企業から(a)契約一時金、(d)共同研究収入を得ることで、自社の費用負担を低減しつつ、かつパートナー企業の開発リソースも活用することで、研究開発を加速できるメリットを得られます。
このほか、研究進捗に応じてパートナー企業に対し研究データの使用権を許諾した際に収受する一時金等、(e)その他の一時金収入が発生する可能性があります。
当社の事業セグメントは、再生誘導医薬®事業のみの単一セグメントであり、事業の系統図及び事業収入の形態は以下のとおりであります。
（事業系統図）
（事業収入の形態）
② 再生誘導医薬®について／新しい再生医療
「再生誘導医薬®(Stem cell "Regeneration-Inducing Medicine™")」とは、生きた細胞や組織を用いることなく、医薬品（化合物）の投与のみによって、再生医療と同等の治療効果を得られる医薬品です。
これまでは、怪我や病気で身体の臓器や組織に大規模な損傷や不可逆的な病変による機能不全が生じた場合、一般的な医薬品によってこれを根治することは難しく、その回復には、正常な臓器と取り換える移植医療（心臓移植や腎臓移植等の臓器移植や輸血等）を行う他に方法がありませんでした。しかしながら、このような移植医療は、難治性疾患に対する根治療法となり得る一方で、臓器提供者（ドナー）の慢性的な不足と他人の臓器に対する免疫拒絶（※10）反応、また倫理的な問題等から、すべての患者が享受できる、広く普及可能な一般医療にはなり得ません。
この移植医療の限界を突破する技術として、近年注目を集めているのが再生医療／細胞治療です。再生医療／細胞治療は、患者本人若しくは健常なドナー（提供者）から採取した細胞を、生体外で大量に培養することで、治療に必要な十分量の移植用細胞を確保したうえで患者に移植する新しい移植医療技術です。この再生医療／細胞治療は、従来の移植医療が抱える普及への制約を解消し、かつ同等な治療効果を得ることが期待できる新しい医療と言えます。
しかしながら、この再生医療／細胞治療についても、その実用化に向けては数多くの解決すべき課題があります。
再生医療／細胞治療は、最終製品として生きた細胞自体を用いる必要があることから、①製造工程における品質管理の難しさ（均質な細胞製剤を安定的に製造することが難しい）、②安全性への懸念（生体外で大量培養する工程で細胞が変質・癌化するリスクがある）、③治療可能時期の制約（自家の細胞を治療に用いる場合、採取から十分量の移植細胞を得るまでに数週間におよぶ細胞培養期間が必要となり急性期～早期治療の機会は失われる）、④免疫拒絶反応（他人から提供された細胞を培養して治療に用いる場合、免疫拒絶の問題が生じる）、⑤保管・流通の制約（冷凍・冷蔵により細胞を生きたまま運搬・保存する際に非常に手間がかかり、保存期間も限られる）など、数多くの構造的な課題を抱えており、一般医療として普及するためには更なる技術革新が必要な状況にあります。
このような背景のもと、当社が大阪大学との共同研究を通じて先駆的な概念を構築し開発を進めてきた「再生誘導医薬®」は、製品として生きた細胞を一切用いることなく、『物質（化合物）の投与によって、再生医療／細胞治療を実現する』をコンセプトとする、新しい『再生医療』であります。
再生誘導医薬®は、下図に示す作用メカニズムによって、損傷した組織の再生を実現します。
（再生誘導医薬®のコンセプト）
1) 静脈注射等で血液中に再生誘導医薬®を投与する。
2) 当該医薬品により患者自身の体内に存在する幹細胞、特に骨髄内に存在する間葉系幹細胞（※11）を刺激し、幹細胞を血液中に放出させる。
3) 骨髄から血液中に放出された間葉系幹細胞は、末梢血循環を介して身体中に運ばれ、損傷により低酸素状態になった組織から放出される特有の化学物質（ケモカイン（※12））を目印に患部に集積する。
4) 患部に集積した間葉系幹細胞は、抗炎症作用を発揮し損傷部位の炎症を鎮め、かつ組織の線維化（瘢痕形成）（※13）を抑制しながら、幹細胞の多分化能（※14）を発揮することで、行き着き生着した組織の環境に応じた、適切な種類の細胞に分化を遂げ、損傷した組織の機能的な再生を促進する。
体外で培養し加工した細胞を用いず、医薬品の投与によって患者自身の体内で間葉系幹細胞の集積誘導による再生医療を実現する再生誘導医薬®は、従来型の再生医療が抱える数多くの課題を克服する、革新的な再生医療技術であります。
＜細胞治療と比較した場合の再生誘導医薬®のメリット＞
（ⅰ）品 質： 工業生産可能な化合物医薬品であり品質管理された安定した製造が可能
（ⅱ）安 全： 生体外における細胞培養の工程がないため、細胞や培養液などの材料に由来する不純物による免疫反応、細胞を汚染しているウイルスやバクテリアによる感染症、細胞を培養する過程で生じる細胞の腫瘍化や癌化などのリスクがない
（ⅲ）供 給： 細胞とは異なり、原材料の供給が容易く、製造・保管・管理も容易。従来の医薬品と同じく医療機関（病院、薬局等）に常備しておき、必要な時にいつでも投与が可能。そのため、急性期治療（※15）への利用が可能
（ⅳ）免疫拒絶： 投与するのは本人の幹細胞を動員する化合物医薬品であり、他人の細胞を利用しないため、投与される細胞に対する免疫拒絶がない
（2）研究開発の経緯
■ 骨髄間葉系幹細胞の損傷組織への集積による体内組織再生誘導メカニズムの発見
再生誘導医薬®開発の発端は、大阪大学で進められていた遺伝性皮膚難病「栄養障害型表皮水疱症（以下、「表皮水疱症（※16）」という。）」の病態解明研究から得られた「骨髄由来間葉系幹細胞の損傷組織への集積による組織再生誘導メカニズム」の発見にあります。
当時既に、損傷臓器・組織の再生はそれぞれの臓器・組織に存在する“組織幹細胞”に依存していることは良く知られていました。しかし、表皮水疱症の患者では、皮膚の最外層にある表皮組織の接着に必要な７型コラーゲンが遺伝的に欠損しているため、生まれた直後から全身皮膚の表皮剥離を繰り返し（図１参照）、その結果、表皮内に存在する“表皮幹細胞”が大量に失われてしまいます。表皮幹細胞を失った表皮水疱症の患者は、剥離した表皮を再生できないと容易に予想されます。しかし、患者の表皮は再生能力を維持しているという診療上の観察事実から、骨髄から血液を介した皮膚への幹細胞補充メカニズム仮説が想起されました。
図１
骨髄と各臓器は血管を介して繋がっています。例えば、骨髄から血液に供給された赤血球は全身全ての臓器・組織に酸素を供給し、白血球は免疫作用を、血小板は止血作用を供給しています。その意味において、表皮水疱症の患者の皮膚に生体内で幹細胞が補充されるのだとしたら、血液を介して骨髄から補充されるのではないかという仮説は妥当に思われます。その後、当社創業者でもある大阪大学教授の玉井らによりその仮説が証明されました（出典：Am J Pathol 2008 Sep;173(3)803-14, PNAS 2011 Apr 19;108(16):6609-14,J Immunol. 2015 Feb 15;194(4):1996-2003）。即ち、壊死した表皮細胞の核から放出されたHMGB1蛋白が、骨髄内の“間葉系幹細胞”と名付けられた組織再生能力の高い幹細胞を刺激して血中へと動員すること、HMGB1蛋白により血中へと動員された間葉系幹細胞は表皮水疱症皮膚の壊死組織周囲にある血管内皮細胞が産生するケモカインSDF-1α（※17）の作用により壊死組織周囲に集積すること、壊死組織周囲に集積した骨髄由来間葉系幹細胞は、強い抗炎症作用、抗線維化作用、組織再生促進作用を発揮することにより、表皮水疱症の剥離表皮再生を誘導していることが明らかとなりました（図２参照）。
図２
HMGB1蛋白は生体内のあらゆる細胞の核内に存在していることから、これら壊死組織と骨髄間葉系幹細胞のクロストークによる組織再生誘導メカニズムは、皮膚のみならず、生体内のあらゆる臓器・組織の重度壊死性障害において、その再生誘導メカニズムとして作動していると考えられます。
■ HMGB1蛋白の再生誘導医薬®としての可能性と想定されたリスク
HMGB1蛋白は、生体内の全ての細胞の核内に存在し、DNAと結合して遺伝子発現を制御する核蛋白であることが40年以上前から知られていました。上述したHMGB1蛋白の骨髄間葉系幹細胞動員活性による組織再生誘導メカニズムの発見は、HMGB1蛋白を静脈内投与して血液中の間葉系幹細胞を人為的に増加させ、その抗炎症作用、抗線維化作用、組織再生促進作用により機能的組織再生を促進する、いわゆる再生誘導医薬®としての可能性を生み出しました（出典：Sci Rep. 2015 Jun5;5:11008）。
一方、損傷組織で壊死細胞から細胞外に放出されたHMGB1蛋白は、ヒストンやDNA、あるいは細菌・ウイルス由来因子（※18）と結合すると好中球やマクロファージ（※19）を活性化し、炎症反応を誘導することが近年明らかにされました。即ち、細胞外のHMGB1蛋白は壊死組織や感染組織において自然免疫を活性化し、壊死組織や感染組織除去反応を誘導すると共に、それに続く組織再生反応を活性化する極めて重要な生体内分子であると言えます。しかし、敗血症のような重篤な感染症では、HMGB1蛋白が細菌由来LPS（※20）と血中で結合して全身性に強い病的炎症反応を喚起することが報告されています。これらの事実は、HMGB1蛋白を医薬として静脈内投与した際に、重度な感染症を合併している患者では局所性あるいは全身性に強い炎症反応を喚起してしまうリスクがあることを示しています。
■ 安全性の高いHMGB1ペプチド医薬の開発
HMGB1蛋白はA-box及びB-boxと呼ばれる二つのDNA結合ドメイン（※21）を持ち、炎症反応を誘導する自然免疫活性化ドメインはB-box内に存在することが明らかにされていました。(出典：J Intern Med. 2004 Mar;255(3):351-66.)これらの事実を背景として、当社は大阪大学と共同でHMGB1蛋白の骨髄間葉系幹細胞活性化ドメイン（以下、「KOI2ドメイン」という。）の探索を進め、KOI2ドメインはA-box内に存在することを明らかにしました。即ち、自然免疫活性化ドメインを含まないKOI2ドメインの化学合成ペプチド（HMGB1ペプチド、一般名：レダセムチド、以下、「レダセムチド」という。）は、炎症反応を喚起せずに間葉系幹細胞動員活性のみを持つ、安全性の高い再生誘導ペプチド医薬となることが期待されました。
大阪大学よりHMGB1蛋白及びレダセムチドの独占的実施権を得た当社は、大阪大学及び塩野義製薬株式会社（以下、「塩野義製薬」という。）のそれぞれとレダセムチド創薬の共同研究を推進し、表皮水疱症、脳梗塞、心筋梗塞、虚血性心筋症、拡張型心筋症、脊髄損傷といった、現在有効な治療法の無い難治性疾患の動物モデルにレダセムチドの静脈内投与が有効であること、炎症反応は全く喚起されないことを証明し、医薬特許取得を精力的に進め、レダセムチド医薬開発権を塩野義製薬にライセンスいたしました。
また、ヒトでの安全性及び有効性を確認する目的で行われた、大阪大学における健康成人を対象としたレダセムチド第Ⅰ相医師主導治験では、レダセムチドの安全性及び間葉系幹細胞血中動員活性が証明されました。
現在、栄養障害型表皮水疱症において第Ⅱ相医師主導治験追加試験の準備中、脳梗塞、変形性膝関節症、慢性肝疾患において第Ⅱ相治験が実施中、心筋症において第Ⅱ相試験の準備中となっております。各研究開発進捗の詳細は、「第２ 事業の状況 ４ 経営者による財政状態、経営成績及びキャッシュ・フローの状況の分析（１）経営成績等の状況の概要 ① 経営成績等の状況」をご参照ください。
■ 第２世代再生誘導医薬®の開発
上述したように、骨髄内に存在する間葉系幹細胞は生体内の壊死細胞が放出するHMGB1蛋白の血中濃度上昇を感知して活性化し、末梢循環を介して壊死組織周囲に集積して組織再生を促進していることが明らかとなりました。これらの発見から、HMGB1蛋白以外の壊死細胞由来因子にもHMGB1蛋白と同様の骨髄間葉系幹細胞活性化作用、組織再生誘導作用がある可能性が想起されました。そこで当社は、大阪大学と共同で壊死細胞から血中放出される可能性のある生体内蛋白を網羅的に探索し、その活性ドメインペプチドの骨髄間葉系幹細胞活性化作用を評価することにより、レダセムチドと同等あるいはそれ以上の骨髄間葉系幹細胞活性化作用を持つ生体内物質を複数同定いたしました。現在、当社はこれらの第２世代再生誘導医薬®候補物質の疾患モデル動物に対する薬効評価を進めています。
（3）技術の優位性
間葉系幹細胞を利用した細胞治療が、様々な疾患に対して行われているのは、間葉系幹細胞が有する、様々な細胞種に分化する能力（分化能力）、サイトカイン（※22）・ケモカイン・成長因子（※23）を分泌する能力（トロフィック能力）、免疫応答（※24）を調整する能力（免疫調整能力）、損傷組織に遊走する能力（細胞遊走能力（※25））、線維化を調整する能力（線維化調整能力）があるためと考えられています。（図３参照; Cell Transplantation, Vol. 25, pp. 829–848,2016より引用。図の一部改変。出典：Nat Immunol. 2014 Nov;15(11):1009-16, Stem Cell Trans Med. 2012 Feb;1(2):142-9）
図３
すなわち生体内においては、組織や臓器に損傷を受けると、細胞レベルのダメージを生じ、不可逆的な障害を受けた細胞は壊死します。更に、傷口から侵入した細菌などを制御する他、壊死した細胞を除去するために、損傷組織には受傷直後から炎症細胞が集まります。間葉系幹細胞は血流を介し損傷組織まで遊走し（細胞遊走能力）、免疫反応を調節し、過剰な炎症による組織損傷の拡大を抑えます（免疫調整能力）。また、損傷組織の細胞に対し成長因子やサイトカインを分泌することで、細胞の増殖や組織の修復を促進します（トロフィック能力）。更に、間葉系幹細胞自身が、様々な種類の細胞に分化することによって（分化能力）、間葉系幹細胞由来の細胞が損傷組織の細胞に置き換わり組織を再生します。このような間葉系幹細胞の能力は、様々な組織や臓器の再生で効果を発揮するため、多種多様な疾患に対して間葉系幹細胞を細胞治療や再生医療に利用することができると考えられます。
一方で次のような課題も存在します。
・ES細胞、iPS細胞
［生命倫理上の課題（ES細胞）］
ES細胞はヒトの生命の萌芽である胚を破壊して作る必要があるため、倫理的課題があります(参考文献：ヒトES細胞の樹立に関する指針平成31年文部科学省・厚生労働省告示第４号)。更に近年では、ES細胞のように多能性を有しほぼ無限に増殖可能なiPS細胞が発明され、また、iPS細胞は受精卵を利用せず本人の細胞から作成することが可能であるため、倫理的課題のみではなく免疫拒絶についても解決に向けて大きく前進しました。
［細胞の安全性の課題と医療コストの課題(ES細胞、iPS細胞)］
ES細胞もiPS細胞も無限に増殖するため、増殖の過程で生じる遺伝子の変異や癌化のリスクに対応をする必要があります。
・その他の細胞
ES細胞やiPS細胞を使用しない、幹細胞を使用した再生医療／細胞治療としては、自家細胞（自己の細胞＝患者本人の細胞）を利用するものと他家細胞（他人の細胞）を利用するものがあります。表皮細胞、筋芽細胞、軟骨細胞、間葉系幹細胞など様々な細胞が再生医療、細胞治療に使用されています。
[自家細胞の課題]
自家細胞では、患者本人から採取した細胞を培養し増殖、加工し使用します。他人の細胞を使用しないので、感染症や免疫拒絶のリスクを最小限に抑えることができますが、一人の患者から採取できる細胞の量に限界があります。また、ES細胞やiPS細胞とは違い細胞を無限に増殖させることができないため、治療に十分な細胞を用意することが課題となります。また、オーダーメイドで作成する必要があるため、急性期の治療が困難で、治療費が高額になるという課題があります。
[他家細胞の課題]
他家細胞では、多数のドナーから細胞の提供を受け、細胞バンクに細胞を保存しておくことで、急性期の治療にも対応でき、医療コストも抑えることができますが、ドナーに由来する未知の感染症や免疫拒絶のリスクがあります。（参考文献：経済産業省「再生医療の実用化・産業に関する研究会」の最終報告書）
[間葉系幹細胞の課題]
ほぼ無限に増殖することが可能なES細胞やiPS細胞とは異なり、間葉系幹細胞が増殖する能力には限界があります。間葉系幹細胞は、細胞分裂を繰り返す過程で細胞の老化現象(senescence)を起こし、分化能力や免疫調整能力や細胞遊走能力という細胞治療の効果に寄与する重要な能力が失われることが知られています。このため、間葉系幹細胞を使用した医療を広く行うためには、継続的に大量の細胞を供給する必要があります。すなわち、多数のドナーの骨髄から細胞を採取し、大量の細胞を確保しなければならず、一般的な医療とするためには、原材料の供給の面で課題があると言えます。(出典：Stem Cells Transl Med. 2017 Dec;6(12):2173-2185.)
[細胞を利用する再生医療や細胞治療の課題]
このように、再生医療や細胞治療は、これまでにない新しい医療で、従来の医療では治療困難な疾患に対して優れた治療効果があるものの、既存の医薬品と異なり生きた細胞を治療用に使用するため、従来の医薬品では問題にならなかった、様々な課題を解決する必要があります。（参考文献：平成26年度「再生医療の産業化に向けた評価基盤技術開発事業」原料細胞の入手等に関する調査等報告書）
■ 再生誘導医薬®（当社シーズ）による課題の解決
再生誘導医薬®は、生体内に存在する骨髄間葉系幹細胞を損傷組織へ動員する、生体が元来有する治癒能力を促進する医薬です。損傷組織を直接治療するのは、薬剤の投与によって損傷組織に動員された間葉系幹細胞であるため、間葉系幹細胞の特徴である、細胞遊走能、免疫調整能、トロフィック能、線維化調整能、組織再生能等によって一つの物質で広範な疾患領域に対する適応が期待できます。また、投与するのはペプチド、タンパクなどの物質であり、従来の医薬品と同じ方法で製造、輸送、保管、投与が可能です。そのため、再生医療や細胞治療の様々な課題を解決しながら、従来の医療では治療困難であった疾患を治療のターゲットとすることができます。
図４
（4）当社技術のターゲットとなる適応症
間葉系幹細胞を使用した細胞治療で効果が期待できる疾患領域や病態が治療のターゲットとなります。以下のように広い疾患領域や様々な病態が適応症として期待できます。
図５
（5）パイプラインの概要
当社の手掛ける研究開発パイプラインとその進捗状況は以下のとおりであります。パイプラインは、以下５つのプロジェクト（PJ1～PJ5）に分類されます。
※ PJ1-01について、対象となる栄養障害型表皮水疱症は、全国の患者数がに400名前後と推定される希少難治性疾患であり、大規模な第Ⅲ相試験を計画することが困難であるとともに現在有効な治療法がありません。したがって、当社としては、追加第Ⅱ相試験の結果を踏まえ、医薬品の承認申請を行うことを見込んでおります。
※ PJ4-01について、第Ⅰ相試験以降は、現在、実施しない方向で調整中ですが、未確定のためNDと記載しております。
各パイプラインの主な市場ターゲットは、日本、アジア圏（中国、韓国等）、米国、欧州などです。
各パイプラインの概要は、以下のとおりです。
（a）PJ1 再生誘導医薬®レダセムチド（HMGB1ペプチド）
① PJ1-01 栄養障害型表皮水疱症治療薬
（適応症：栄養障害型表皮水疱症について）
皮膚は、表皮(E)と真皮(D)からなる２層の構造をとっています。表皮もまた体の外側から角層(①)、有棘層(②)、基底層(③)と層構造をとっています（図６参照）。基底層には表皮細胞の幹細胞(表皮幹細胞)が存在します。幹細胞から分裂した未分化な表皮細胞は次第に分化して体の外側へと移動します。一番外側まで移動すると、角質となって体のバリアーを形成し体内の水分を保持するほか、外界からの刺激やバクテリアなどの感染症から体の内部を守っています。表皮の直下にある真皮は１型コラーゲンという蛋白を主成分とする組織で皮膚に物理的な強さを与えるほか水分を保持しています。
図６
皮膚は特殊な『糊』によって表皮と真皮がしっかりと接着しています。強い機械的刺激でも表皮が皮膚からはがれることはありません。表皮と真皮を接着させる『糊』の役割をしているのが、表皮細胞や真皮に存在する線維芽細胞から分泌される７型コラーゲンと呼ばれるタンパクです。７型コラーゲンに異常があると『糊』としての機能が低下して表皮と真皮を接着する力が弱くなり、弱い刺激であっても表皮が真皮からはがれてしまいます（図７参照）。
はがれた表皮と真皮の間には組織液がたまり水ぶくれ（水疱）が生じます。水疱が破れると潰瘍となり、治癒が追い付かずに傷が遷延化（※32）すると、瘢痕化（線維化）し皮膚がひきつれるために関節などが動かないようになってしまいます。
表皮水疱症の患者は７型コラーゲンの遺伝子に異常があるため、機械的刺激により容易に表皮と真皮の間が裂けます。その結果出生時から全身の皮膚に水ぶくれができ、生涯にわたり症状が続きます。遺伝子治療をのぞいて現時点で根治的な治療法はありません。
図７
前述のように、表皮水疱症では、表皮が剥離する際に表皮幹細胞が失われてしまうため、新しい表皮を再生することが困難な状態になります。再生誘導医薬®により供給される骨髄間葉系幹細胞は皮膚に集積することによって、細胞成分や７型コラーゲンを供給します。病因である７型コラーゲンの異常があるため、完治はできませんが、難治性皮膚潰瘍などの症状の改善が期待できます。
② PJ1-02 脳梗塞治療薬
（適応症：脳梗塞について）
脳梗塞は、主に脳に酸素や栄養を供給する血管が血栓によって閉そくすることが原因で生じる疾患です。脳は低酸素状態に極めて弱く、また一度障害を受けると再生をすることが極めて困難な臓器であるため、これまで有効な治療はほとんどありませんでした。血栓を溶解させる薬（血栓溶解剤）が有効ですが、発症初期の数時間後までにしか使用できないため、一部の患者にしか投与されていません。血栓溶解剤を投与できなかった場合や投与されても十分な効果が得られなかった場合、脳梗塞によって生じる麻痺などの治療はリハビリテーションなどによって行われています。骨髄間葉系幹細胞による細胞治療は、免疫寛容効果による炎症の抑制や、トロフィック効果による組織再生を期待されています。しかし、患者本人の骨髄間葉系幹細胞を利用する場合、細胞採取の後、細胞培養による増殖工程にかかる時間が必要であり、発症後すぐに患者に投与することができません。また、高額な医療コストなどの課題があります。再生誘導医薬®は、タンパクやペプチドなどの従来の医薬と同様に扱うことが可能であり、必要時にすぐに使用することが可能です。また、骨髄採取や細胞培養の設備が必要ないため、一般の病院においても治療を行うことが可能です。
③ PJ1-03 心筋症治療薬
（適応症：心筋症について）
心臓は全身の臓器に血液を送り出すポンプの役割を果たしています。心臓は心筋と呼ばれる筋肉でできていて心筋が伸びる際に血液を心臓に取り込み、心筋が縮む際に血液を心臓から送り出します。心筋症は、心筋が線維化などによって伸縮が不良になり心臓のポンプ機能が障害される疾患です。心筋症の原因は、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患、高血圧、アルコールの多飲等が知られていますが、これらの原因が明らかな心筋症を特定（２次性）心筋症とし、原因が不明な特発性心筋症とに区分されます。
④ PJ1-04 変形性膝関節症治療薬
（適応症：変形性膝関節症について）
変形性膝関節症は加齢、関節軟骨の変性、及び外傷後に生じる膝関節退行性疾患です。関節軟骨の摩耗により軟骨下骨への負荷が増大し、関節全体の構造変化を伴いながら慢性疼痛や歩行運動能力及びActivities of Daily Living (ADL) が低下することで，Quality of Life (QOL) が損なわれる疾患です。変形性膝関節症の治療法は保存的治療と手術に大別されます。保存療法は対症療法であり、摩耗した年骨を修復する根治療法ではないためその効果には限界があります。保存療法で効果が十分に得られない場合や、症状が強い症例では外科的治療が施行されます。この外科的治療として関節鏡手術、高位脛骨骨切り術、人工関節置換術等が行われています。日本人に多い内側型変形性膝関節症に対しては高位脛骨骨切り術がよい適応となりますが、その目的は下肢全体のアライメントを整えることで内側の過重負荷を軽減し残存軟骨を保護することであり、軟骨自体を修復するものではありません。人工関節置換術は骨変化や関節構造の破壊が進行した重症の変形性膝関節症に対し適応となっており、その件数は増加傾向にあります。
⑤ PJ1-05 慢性肝疾患治療薬
（適応症：慢性肝疾患について）
肝臓は、B、C型肝炎ウイルスなどに起因するウイルス性肝炎やアルコール性、非アルコール性脂肪性肝炎等生活習慣に起因する慢性肝障害によって、肝臓内に細胞外基質が過度に蓄積された線維化へと至ります。その進行した状態を肝硬変といい、肝機能低下、門脈圧亢進、発癌など様々な問題が生じ得る疾患です。
（b）PJ2 全身投与型再生誘導医薬®新規ペプチド（TRIM3,TRIM4）
当社は骨髄間葉系幹細胞による損傷組織の再生や再生誘導物質を発見して以来、骨髄中に存在する間葉系幹細胞、血流中に存在する間葉系幹細胞、損傷組織に存在する間葉系幹細胞など生体に存在する自然の状態の細胞に注目し研究を続けてきました。それらの知見をもとに新たに開発した間葉系幹細胞血中動員活性のスクリーニング法と組み合わせることで再生誘導医薬®の研究を加速しています。
以上のような基礎的な研究の結果、生体内に存在する骨髄間葉系幹細胞に対する新たな知見を積み重ね、新規骨髄間葉系幹細胞の血中動員新規合成ペプチドを複数得ることができました。これらの中で特に有望なペプチドであるTRIM3,TRIM4は複数の組織損傷疾患の動物モデルにおいて症状の改善が認められております。
（c）PJ3 局所投与型再生誘導医薬®新規ペプチド(TRIM5)
PJ1及びPJ2の開発品は、再生誘導医薬®を静脈投与することで骨髄内の間葉系幹細胞を血中動員する物質です。一方、PJ3では、損傷組織部位が小さく、また時間が経過している損傷部位に対して局所的に再生誘導医薬®を投与することで、より効率的に間葉系幹細胞を動員し組織損傷の修復を促します。
レダセムチドとは作用メカニズムが異なるため、レダセムチドと併用若しくは単独で使用することによって、再生誘導医療®の対象疾患の拡大が期待できます。特に、損傷組織が小さい病態においては、虚血領域も小さいため、低酸素状態で分泌量が増大するSDF-1αの量が少なく、間葉系幹細胞が損傷個所に集積できない恐れがあります。そのようなときに、本物質を患部周囲へ投与することで、循環血流中の間葉系幹細胞を治療する臓器に集積させる効果を狙います。
応用例としては、レダセムチド投与によって、末梢循環血流中に増加した間葉系幹細胞を、PJ3の開発品投与によって末梢循環血流中から損傷組織に効率的に集積させることが考えられます。
図８
（d）PJ4 治療用自己細胞採取デバイス
骨髄間葉系幹細胞の動員因子をデバイス内に挿入し、皮下など生体内に埋没することで生体内に存在する細胞を直接回収する技術を開発しています。現在、実験動物を使用した非臨床の研究を行っており、良好な幹細胞回収効果を得ております。臨床の場面では、医師によって患者本人の皮膚に局所麻酔を行った後、数mmから数cmの皮膚切開をします。あらかじめ骨髄間葉系幹細胞の動員因子（※33）を挿入しておいたデバイスを、切開した皮膚から皮下に挿入します。挿入後数日経過した後にデバイスを体外に取り出し、デバイス内に集積した細胞を損傷組織（患部）に直接投与します。デバイスを挿入する手術も、外来通院にて施行可能な程度の簡単な手術となります（図９参照）。
図９
治療用自己細胞採取デバイスの特徴は下表のとおりです。体外で培養する工程や細胞を加工する工程がないため、セルプロセッシングセンター（※34）が必要なく、細胞の製造、保管、輸送にかかわるコストを削減できるため、低コストで細胞治療を行うことができます。
間葉系幹細胞は様々な組織（神経系、循環器系、上皮系、間葉系）の疾患の治療に応用することができるため、本技術の治療対象は広範な領域となることが期待されます。
（e）PJ5 幹細胞遺伝子治療
遺伝性疾患の患者本人の間葉系幹細胞を採取し、体外で病因となる遺伝子の修復を行う技術です。一般に、遺伝子治療では病変臓器の幹細胞を治療対象とするため、疾患ごとに様々な臓器の幹細胞に対して遺伝子治療を施さなければなりません。ヒト間葉系幹細胞に正常な７型コラーゲンを遺伝子導入し、表皮水疱症モデルマウスの皮膚に細胞移植しました。その結果、ヒト由来の７型コラーゲンがマウスの皮膚で正常に機能していることが証明されました。間葉系幹細胞は、多分化能の他にも、免疫調節能などを有し、様々な疾患に対して治療効果を有するため、間葉系幹細胞を遺伝子治療の対象にすることにより、様々な遺伝性疾患に対する治療が期待できます。
図10
（6）再生誘導医薬®における医療の可能性
再生誘導医薬®は、元来生体が持っている損傷組織の再生能力を、生体内に存在する幹細胞を体外で人工的に操作（培養や加工など）することなく、生体内で活性化することで、難治性の疾患の治癒を目指す医薬品です。現在、当社では、骨髄に存在する間葉系幹細胞を血中に動員する再生誘導医薬®、血中に存在する間葉系幹細胞を損傷組織に集積する再生誘導医薬®、血中に存在する間葉系幹細胞を皮下に埋めたデバイス内に集積させ細胞治療に利用する医療、間葉系幹細胞を標的とした遺伝子治療と細胞治療のハイブリッド医療の研究開発を行っています。
再生誘導医薬®の場合、薬が患部に直接作用するのではなく、骨髄や血液などに存在する幹細胞に作用することが特徴です。患部を治療するのはあくまで生体に存在する活性化された幹細胞です。生体内に存在する幹細胞の理解を深めることで、再生誘導医療を発展させることが可能になります。
現在、日進月歩で幹細胞の研究が進んでおり、当社においても幹細胞の最新の知見をもとに、難治性疾患に対する新たな再生誘導医薬®の開発を進めています。
（7）用語解説
該当事項はありません。
(注) １．従業員数は、就業員数（執行役員、契約社員、常用パートを含む。）であります。なお、臨時雇用者数（派遣社員）は、年間平均雇用人員を（ ）内に外数で記載しております。
２．平均年間給与は、賞与及び基準外賃金を含んでおります。
３．当社は単一セグメントであるため、セグメント情報との関連は記載しておりません。
当社の労働組合は、結成されておりませんが、労使関係は円満な関係にあり、特記すべき事項はありません。
文中の将来に関する事項は、提出日現在において、当社が判断したものであります。
当社は、人体が本来備えている組織修復能力を引き出す「再生誘導医薬®」をはじめとした最先端生命科学研究の成果をもとに、新しいコンセプトの治療薬を生み出し続けることで、世界の健康と幸福の実現に貢献することを経営理念として掲げております。
現在、研究開発段階にある当社は、ROA、ROEその他の数値的な目標となる経営指標等は用いておりません。現在、当社の主要な開発品目であるレダセムチドについては、栄養障害型表皮水疱症、脳梗塞を適応症とする開発が先行する段階にあり、慢性肝疾患、変形性膝関節症、心筋症を適応症とする開発が続いております。当社は、これらの開発を推進することはもちろん、更なる他の適応症への展開や後発パイプラインの開発推進、新たな開発候補品の探索等を行い、開発パイプラインを質・量ともに充実させることが、企業価値を高め、経営を安定させる上で不可欠の目標と認識しております。当該目標達成のために、共同研究や事業提携を推進するとともに、より充実した研究・開発体制の確立のための設備導入等の施策を実施してまいります。
当社が属する再生医薬品分野は、世界的にも普及段階まで至っておらず、このような最先端医療分野は環境変化のスピードが極めて早いと考えられ、潜在的な競争相手に先行し、他社の知的財産権を上回る開発をする必要性があります。
このような経営環境の下、当社が対処すべき当面の課題としては、主に下記①～④の４点があります。
レダセムチドについては、塩野義製薬への導出が完了していることから、今後も引き続き、導出先企業による臨床開発が滞りなく進められ、さらに、将来幅広い適応症に対して開発が展開されるよう、導出先企業に対する側面支援を継続していくことが、当社の重要な役割であると考えております。また、新潟大学において慢性肝疾患を対象として実施されている医師主導治験、弘前大学において変形性膝関節症を対象として実施されている医師主導治験及び大阪大学心臓血管外科において心筋症を対象として準備中の医師主導治験に対する継続的な支援も、引き続き、当社の重要な役割であると認識しております。
レダセムチド以外の再生誘導医薬®開発候補品については、再生誘導医学協働研究所における産学連携による大阪大学をはじめとした各大学とのコラボレーションの推進など、次世代の開発候補品選定に向けた積極的な研究開発投資を続けながら候補物質スクリーニングを多面的に展開してきたことで、これまでに顕著な活性を有する複数の新規候補化合物を同定するに至っております。それらの再生誘導医薬®開発候補品の導出活動を促進し、新たな事業提携に繋げていくことが、今後の当社の重要な経営課題であると考えております。
具体的には以下のような内容になります。
■ 新規再生誘導医薬®の開発について
開発リスクの分散と企業価値の向上を目指して、当社では、新規再生誘導医薬®候補物質の探索研究を積極的に進めております。これまでの研究を通じて同定した複数の候補物質について、疾患モデル動物を用いた薬効試験で治療効果を確認し、その一部につき特許出願を完了するなど、着実に成果を積み重ねております。この探索研究を更に推し進め、既存の開発品を補完する新たな薬効プロファイルを有する新規再生誘導医薬®の開発を進めます。
■ 生体内治療用細胞採取デバイスの開発について
再生誘導医薬®の研究成果を基礎として、生体内に埋没したデバイス内に集積させた治療用の細胞を採取する技術を研究中です。対象疾患は、皮膚や骨、軟骨、筋肉などの難治性損傷性疾患等になります。
■ 間葉系幹細胞を標的とした遺伝子治療技術開発について
脳梗塞、心筋梗塞といった後天的組織障害の治療に対して、再生誘導医薬®は循環血流を介した骨髄由来間葉系幹細胞供給という極めて画期的な治療効果を発揮します。しかし、表皮水疱症、血友病、代謝異常症など、先天的機能障害の根治的治療を実現するためには、それぞれの病態における根本原因である遺伝子異常の改善、すなわち遺伝子治療が必要であることは言うまでもありません。遺伝子治療の成功は、生体内のどの細胞をどのように遺伝子治療するかにかかっており、特に長期間の根治的な治療効果を得るためには、それぞれの臓器・組織で長期間細胞を供給し続ける組織幹細胞の遺伝子治療が必要不可欠です。
再生誘導医薬®開発の経験を活かし、生体内で長期間機能する可能性のある骨髄間葉系幹細胞を標的とした、遺伝子治療の開発を目指します。直近では、現在治療法の全くない遺伝性皮膚難病に苦しむ患者に向けて、低侵襲性生体組織採取法による高度な根治的治療の研究を進めています。
■ 生体組織の網羅的単一細胞機能評価技術を基盤にした生体幹細胞高機能化医薬開発について
創薬成功確率を高める鍵は、開発候補品を投与した後の各臓器・組織の生体反応を如何に正確かつ漏れなく把握できるかにあります。当社は大阪大学と共同で、生体内間葉系幹細胞の単一細胞レベルの遺伝子発現解析、網羅的遺伝子構造解析の研究を進め、その技術を確立しています。
以上の技術を利用して、現在当社と大阪大学は、第１、第２、第３世代の再生誘導医薬®が生体の各臓器・組織の個々の細胞に与える網羅的遺伝子発現変化、網羅的遺伝子構造変化について、詳細なデータベースの蓄積を進めております。現在、本邦はもとより世界的視点から見ても、単一細胞レベルでの網羅的遺伝子発現解析、網羅的遺伝子構造解析が可能な施設はNIH（アメリカ国立衛生研究所）などの限られた大規模研究施設に限定されており、ベンチャー企業レベルでその技術を有していることは当社の創薬開発技術が世界に通用し得ることを示すものと確信しております。今後、当社の創薬研究のみならず、国内外のアカデミア研究者や製薬企業とこの技術を共有することにより、国内外の創薬開発の確率向上、安全性及び有効性評価に大きく貢献するとともに、組織幹細胞のもつ組織再生作用を安全に最大化する、世界に類の無い再生誘導医療®の開発を進めて行く予定です。
■ 細胞治療分野の再生誘導技術基盤における今後の展開について
当社が注力してきた再生誘導技術基盤は、効率よく循環血流中に幹細胞を動員し、動員した幹細胞を損傷組織に集積させ、分化能を損なわせることなく、自己の幹細胞を活用し損傷組織の再生を誘導する技術です。これらの技術基盤は、医薬品で生体の組織再生を促進するという、細胞治療領域において計り知れないポテンシャルを有するものと考えております。
当社は、当該技術基盤を用いて、低コストかつ高い安全性を保ちながら機能回復や組織再生を可能にすることにより、「細胞治療の常識を変えていく」ことを課題として開発を推進していきます。
② 臨床応用の加速
再生誘導医薬®は生体内に存在する間葉系幹細胞を活性化することにより、損傷組織の機能的再生を促進しますが、生体内における間葉系幹細胞については、正確な局在、機能、性質、種類など不明な点も数多く存在します。
一方で、大阪大学と当社は、これまで10年以上の長期間にわたり、再生誘導医薬®の共同研究を続け、数多くの知見やノウハウを手にしています。また、これまでに再生誘導医薬®における表皮水疱症、急性期脳梗塞、慢性肝疾患及び変形性膝関節症を対象とした臨床治験が実施されております。大阪大学と当社が蓄積してきた基礎研究の膨大なデータと臨床研究及び治験のデータの相互評価及び相互利用によって、今後も引き続き再生誘導医薬®における臨床応用を加速させることが、当社の重要な経営課題であると認識しております。
医薬品の研究開発には、多額の先行投資が必要とされ、同時に少なからぬ開発リスクが伴います。当社では、プロジェクトが非臨床試験若しくは早期臨床開発段階に達した時点で、製薬企業との提携若しくは候補品の導出を行い、比較的早期に自社の開発費負担を低減させることを基本戦略としておりますが、それでもなお、候補物質スクリーニング法の開発と薬効メカニズム検討のための基礎研究、候補化合物の探索研究、パイロット製造、薬効薬理・安全性試験など、臨床試験に至るまでの過程で多大な研究開発費を自社で負担する必要が生じます。
これまで当社は、公的研究助成金を積極的に活用することで、これらリスクの高い早期探索研究に要する研究開発費の負担を補ってまいりました。既存プロジェクトの導出が完了し、今後、探索研究段階にある新規プロジェクトの数が増加していくことからも、引き続き、公的研究助成金を積極的に獲得し活用していくことが、当社の重要な経営課題であると認識しております。
本書に記載した事業の状況、経理の状況等に関する事項のうち、投資者の判断に重要な影響を及ぼす可能性のある事項には、以下のようなものがあります。また、必ずしも事業上のリスク要因に該当しないと考えられる事項についても、投資家の判断において重要と考えられる事項は、積極的な情報開示の観点から記載しています。当社は、これら事業等のリスクを認識した上で、発生の回避及び発生した場合の対応を図り事業活動を行っていますが、このような諸策の成否には不確実性が存在します。また、当社の事業はこれら以外にも様々なリスクを伴っており、下記の記載はリスクを網羅するものではありません。当社は、医薬品等の開発を行っていますが、医薬品等の開発には長い年月と多額の研究費用を要し、各パイプラインの開発が必ずしも成功するとは限りません。特に研究開発段階のパイプラインを有する製品開発型バイオベンチャー企業は、事業のステージや状況によっては、一般投資者の投資対象として供するには相対的にリスクが高いと考えられており、当社への投資はこれに該当します。
なお、文中の将来に関する事項は、提出日現在において当社が判断したものであります。
① 医薬品パイプラインの開発及びそれに伴う収益獲得の不確実性
医療用医薬品の開発には多額の研究開発投資と長い年月を要しますが、臨床試験で有用な効果を発見できないこと等により、研究開発が予定通りに進行せず、開発の延長や中止の判断を行うことは稀ではありません。また、日本国内はもとより、海外市場の展開においては、各国の薬事関連法等の法的規制の適用を受けており、新薬の製造及び販売には各国別に厳格な審査に基づく承認を取得しなければならないため、有効性、安全性及び品質等に関する十分なデータが得られず、予定していた時期に上市できずに延期になる、又は上市を断念する可能性があります。
これは、当社のパイプラインを他社にライセンスアウトした場合も同様であり、当社が研究開発を行った医療用医薬品候補及び他社にライセンスアウトした医療用医薬品の候補の上市が延期又は中止された場合、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす場合があります。
② 再生誘導医薬®の開発に関するリスク
（ⅰ）先端医療に関する事業であることに由来するリスク
当社が研究開発を進める再生誘導医薬®とは、患者本人の体内に存在する幹細胞の働きを高めることで、怪我や病気によって損傷した組織や臓器の自己修復／再生を促進させる新しいタイプの医薬品です。再生誘導医薬®は、細胞の採取や生体外培養を一切必要とせず、医薬品の投与のみによって、患者本人の体内に存在する幹細胞を損傷部位に動員し、組織の機能的な再生を促します。医薬品により「再生医療」を実現する再生誘導医薬®は、細胞を一旦生体外に取り出し培養したのちに体内に戻す、従来型の「再生医療」の実用化に伴う課題を一気にクリアし、難病に苦しむ世界中の患者の手に届く、革新的な治療手段となり得るものと考えております。
しかしながら、現在において、再生誘導医薬®が医療用医薬品として当局から製造承認を受けたものはありません。また、他の再生医療技術についても、現時点では本格的な普及段階には至っておらず、主に特定の医療機関や研究機関が用いる高度な医療技術として比較的限定された範囲での臨床研究・臨床試験を中心として行われております。
こういった現状の背景には、最先端の医療・医薬品に特有の課題やリスクが存在します。まず再生医療の基盤となる学問や技術が急速な進歩を遂げている中で再生医療そのものに関する研究開発も非常に速いスピードで進んでおり、日々新しい研究開発成果や安全性・有効性に関する知見が生まれてきております。
当社の再生誘導医薬®は現時点では新規性の高い再生医療技術であり、また学術的に見ても安全性・有効性・応用可能性ともに他の再生細胞薬等よりも優れていると自負しておりますが、一方で常に急激な技術革新の波に追い越されるリスクや想定していない副作用が出るリスクが存在し、またそのために当社の事業戦略や経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。
（ⅱ）法規制改正・政府推進政策等の変化に由来するリスク
再生誘導医薬®に関連する法規制についても、最新の技術革新の状況に対応すべく常時変更や見直しがなされる可能性があります。例えば、法律・ガイドライン等の追加・改正により、これまで使用が認められてきた原材料が突然全く使用できなくなるといったリスクや当社の想定通りの内容で薬事承認が下りない又は薬事承認の取得に想定以上の時間を要するといったリスクも否定できません。また世界的な医療費抑制の流れの中で、当社が想定している製品価値よりも低い薬価・保険償還価格となる可能性もあります。当然このような場合には、当社の事業戦略や経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。
また現在、米国や日本をはじめとする医療先進国においては先端医療に係る各種の推進政策が実施されております。これらの推進政策は、当社が推進する再生誘導医薬®に大きな影響を与える可能性がありますが、その影響の内容・大きさはまだ定かではないことから、当社の今後の事業展開に重大な影響を及ぼす可能性があります。
③ 副作用発現、製造物責任
医薬品には、臨床試験段階から更には上市後以降において、予期せぬ副作用が発現する可能性があります。当社は、こうした事態に備えて、製造物責任を含めた各種賠償責任に対応するための適切な保険に加入する予定ですが、最終的に当社が負担する賠償額の全てに相当する保険金が支払われる保証はありません。
また、当社に対する損害賠償の請求が認められなかったとしても、製造物責任請求等がなされたこと自体によるネガティブ・イメージにより、当社及び当社の製品に対する信頼に悪影響が生じる可能性があります。これら予期せぬ副作用が発現した場合、当社の業績及び財政状態に重大な影響が及ぶ可能性があるとともに、社会的信頼の失墜を通じて当社の事業展開にも重大な影響を及ぼす可能性があります。
④ 競合
医薬品業界は、国際的な巨大企業を含む国内外の数多くの企業や研究機関等による激しい競争状態にあり、その技術革新は急速に進んでいる状況であります。これら競合相手との競争において必ずしも当社が優位性をもって継続できるとは限らず、研究、開発、製造及び販売のそれぞれの事業活動における競争の結果により、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
⑤ 医療費抑制策
世界各国において、政府は増え続ける医療費に歯止めをかけるため、医療費の伸びを抑制していく方針を示しており、定期的な薬価引き下げをはじめ、ジェネリック医薬品の使用促進等が進んでいます。今後の医療費政策の動向が当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
(2) 固有のパイプラインに関するリスク
① 特定のパイプラインに関する提携契約への依存、収益の不確実性
当社は、塩野義製薬株式会社に、レダセムチド又は同化合物を有効成分として含有する医薬品の医薬品用途、及びそれらの製法又は製剤に関連する全世界における特許に基づき、全世界において当該医薬品の医薬品用途での独占的な開発、製造、使用又は販売するための再実施許諾権付のライセンスを付与しており、これらの提携契約による収益を中心とした事業収益計画を有しています。
しかしながら、このような提携契約は、相手先企業の経営方針の変更や経営環境の極端な悪化等の、当社がコントロールし得ない何らかの事情により、期間満了前に終了する可能性があります。現時点ではこれらの契約が終了となる状況は発生していませんが、本契約が終了した場合は、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
また、製品上市前の収益として、所定の成果達成に基づくマイルストーン収益を見込んでいますが、この発生時期は開発の進捗に依存した不確定なものであり、開発に遅延が生じた場合には、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
なお、当社では今後、後続パイプラインによる収益化に努め、現状の提携契約に基づく収益への依存度を低減していく方針ですが、それらの収益化についても、開発の進捗に依存した不確実なものであり、これらの開発に遅延が生じた場合には、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
(3) その他事業活動に関するリスク
① マイナスの繰越利益剰余金の計上
当社は、医薬品の研究開発を主軸とするベンチャー企業であります。医薬品の研究開発には多額の初期投資を要し、その投資資金回収も他産業と比較して相対的に長期に及ぶため、ベンチャー企業が当該事業に取り組む場合は、一般的に期間損益のマイナスが先行する傾向にあります。当社も過去５事業年度において第15期（2020年７月期）及び第18期（2023年７月期）は、営業利益及び当期純利益を計上しておりますが、第14期（2019年７月期）、第16期（2021年７月期）及び第17期（2022年７月期）と営業損失及び当期純損失を計上しています。
当社は、レダセムチドを始めとするパイプラインの開発を推し進めることにより、将来の利益拡大を目指しております。しかしながら、開発の進捗状況によっては、将来において計画通りに当期純利益を計上できない可能性もあります。仮に、当社事業が計画通りに進展せず収益を獲得できない場合には、繰越利益剰余金がマイナスとなる可能性があります。
② 剰余金の分配について
当社は、当面は、多額の先行投資を行う研究開発活動の継続的かつ計画的な実施に備えた資金の確保を優先するため、配当等の株主還元は行わない方針としております。しかし、株主への利益還元については、重要な経営課題と認識しており、将来的には経営成績及び財政状態を勘案しつつ剰余金の分配を行うことを考えております。
剰余金の分配には、配当可能利益が必要となりますが、「① マイナスの繰越利益剰余金の計上」に記載したとおり、当社事業の進捗いかんによっては、繰越利益剰余金がマイナスとなり、配当可能利益が確保できる時期が著しく遅れる可能性があります。この場合、剰余金の分配を行う時期についても遅延する可能性があります。
③ 収益計上が大きく変動する傾向
当社の事業収益は、レダセムチドを始めとする現在開発中のパイプラインのライセンスアウト時の契約一時金及び開発進捗に伴うマイルストーン収入に大きく影響されるため、過年度の事業収益、当期純損益は不安定に推移しています。この傾向は、現在開発中のパイプラインが上市され安定的な収益基盤となるまで続くと見込まれます。
④ 再生誘導医薬®の市場規模に係るリスク
当社が研究開発を進める再生誘導医薬®は、投与によって患者の体内で誘導される幹細胞が、血液循環を介して体内を巡り、損傷した組織特異的に集積し、神経や皮膚、骨、軟骨、筋肉、血管など、様々な種類の組織に分化する能力を有するため、再生誘導医薬®という共通のプラットフォームによって、脳梗塞や脊髄損傷などの中枢神経系疾患、心筋梗塞や心筋症などの循環器系疾患、難治性皮膚潰瘍などの上皮系疾患、難治性骨折などの間葉系疾患など、組織損傷を伴う数多くの難病に対して幅広い治療効果をもたらすことが期待されます。
よって、再生誘導医薬®は、大きな市場を獲得できると考えており、当社収益にも大きく寄与するものと考えております。しかしながら、何らかの事情により当社の想定通りに適応範囲が拡大できない場合、将来の業績に大きな影響を及ぼす可能性があります。
⑤ 小規模組織及び少数の事業推進者への依存
当社は、提出日現在、取締役５名、監査役３名（非常勤監査役２名を含む。）及び、2023年７月末現在、従業員67名（執行役員、臨時雇用者含む）の小規模組織であり、現在の内部管理体制はこのような組織規模に応じたものとなっています。今後、業容拡大に応じて内部管理体制の拡充を図る方針であります。
また、当社の事業活動は、現在の経営陣、事業を推進する各部門の責任者及び少数の研究開発人員に強く依存するところがあります。そのため、常に優秀な人材の確保と育成に努めていますが、人材確保及び育成が順調に進まない場合、並びに人材の流出が生じた場合には、当社の事業活動に支障が生じ、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
⑥ 特定の提携契約に依存した事業計画について
当社は、現時点で、特定の製薬企業との限られた共同研究契約及びライセンス契約を主軸とする事業計画を有しております。
しかしながらこのような提携契約は、相手先企業の経営環境の極端な悪化や経営方針の変更など、当社がコントロールし得ない何らかの事情により、期間満了前に終了する可能性及び当社の想定と異なる事態が生じる可能性があります。
このような事態が発生した場合には、他の製薬企業との新たな提携等により当社事業計画への影響を最小限に食い止める所存ではありますが、これが適時に実現できる保証はなく、このため当社の希望通りの事業活動ができず、若しくは制約を受け、その結果、当社の事業等に影響を及ぼす可能性があります。
なお、当社が現時点で有している提携契約としては、2014年11月に塩野義製薬株式会社との間で締結した、レダセムチド又は同化合物を有効成分として含有する医薬品の医薬品用途、及びそれらの製法又は製剤に関連する全世界における特許に基づき、全世界において当該医薬品の医薬品用途での独占的な開発、製造、使用又は販売するための再実施許諾権付のライセンス契約があります。
塩野義製薬株式会社とは2010年４月よりレダセムチドに関する共同研究を開始しております。一般論として、候補物質に係る研究を進め、およそ２億円から３億円の投資である非臨床試験の研究ステージから、最終的には少なくとも数百億円規模の投資となる臨床開発ステージに進むことは、巨大な製薬企業といえども、大きな決定です。塩野義製薬株式会社がステージを進めることを決定するためには、多面的な審査をうけ、塩野義製薬株式会社の要求する基準を充足する必要があります。
当社プロジェクトは当該基準をクリアし、2014年11月にレダセムチドに係るライセンス契約を締結しております。当社は当該ライセンス契約に基づき、これまでに契約一時金、マイルストーン収益として、総額4,046百万円を受領しております。
ライセンス契約によるライセンスアウト後の収入については、所定条件の達成が条件となることから、ライセンスアウト後の開発の進捗状況によっては予定された収益の計上時期が遅れる、それが得られない等の事態があり得ます。
なお、塩野義製薬株式会社とのライセンス契約に係る開発の進捗状況としては、先行する栄養障害型表皮水疱症の追加第Ⅱ相臨床試験が2022年７月より開始され2023年３月には第一例目となる患者への投与が開始されております。また、脳梗塞については日本、米国、欧州及び中国においてグローバル第Ⅱ相試験の実施中、慢性肝疾患、変形性膝関節症においては医師主導第Ⅱ相試験が完了し、心筋症においては医師主導第Ⅱ相試験の準備中となっております。
これらの治験の実施においては前述のとおり相当の費用が発生することが見込まれるため、当然将来的な上市を期待した上で、治験を実施することになりますが、必ずしも望ましい結果が得られるとは限りません。仮に、治験の結果が望ましいものとならなかった場合、当社事業にも重要な影響を及ぼす可能性があります。
これらを含め、当社の事業展開上、重要と思われる契約の概要は「第２ 事業の状況 ５ 経営上の重要な契約等」に記載しておりますが、当該契約が期間満了、解除、その他の理由に基づき終了した場合若しくは当社にとって不利な改定が行われた場合、又は契約の相手方の財務状況が悪化したり、経営方針が変更されたりした場合には、当社の事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。
⑦ 資金繰り
当社は、研究開発型企業として多額の研究開発資金を必要とし、また研究開発費用の負担により長期にわたって先行投資の期間が続きます。この先行投資期間においては、継続的に営業損失を計上し、営業活動によるキャッシュ・フローはマイナスとなる傾向があります。当事業年度においては、営業キャッシュ・フローのプラスを計上しておりますが、当社は継続的なロイヤリティ収入などの安定的な収益源を有しておらず、今後の収益獲得については、レダセムチドの開発の進捗状況や、その他のパイプラインのライセンス交渉等の結果に大きく左右されるため、未だ、営業活動から安定的に資金が得られる状況にあるとは言えません。
このため、安定的な収益源を確保するまでの期間においては、必要に応じて適切な時期に資本市場からの資金調達等を実施し、財務基盤の強化を図る方針ですが、必要なタイミングで資金を確保できなかった場合は、当社事業の継続に重大な懸念が生じる可能性があります。
⑧ 設備投資に係るリスク
当社は、研究事業拡大のために、2020年６月に大阪大学と共同で再生誘導医学協働研究所を開設し、2021年１月に本社研究所を拡張し、同建屋内に動物実験施設を新設いたしました。当社として研究開発を推進する上でその意義は大きく、今後事業進展の拡大に寄与するものと考えております。
しかしながら、現時点において当該設備投資の効果が十分に実現する保証はありません。仮に、当社が想定したとおりに事業を展開できない場合、減損会計の適用による減損処理が必要となるなど、当社の経営成績及び財政状態に重要な影響を及ぼす可能性があります。
⑨ 新株発行による資金調達
当社は医薬品の研究開発型企業であり、将来の研究開発活動の拡大に伴い、増資を中心とした資金調達を機動的に実施していく可能性があります。その場合には、当社の発行済株式数が増加することにより、１株当たりの株式価値が希薄化する可能性があります。
⑩ 株式の希薄化について
当社は医薬品の研究開発型企業であり、将来の研究開発活動の拡大に伴い、増資を中心とした資金調達を機動的に実施していく可能性があります。その場合には、当社の発行済株式数が増加することにより、１株当たりの株式価値が希薄化する可能性があります。
また、当社は取締役（社外取締役を含む）及び監査役に対する中長期的なインセンティブの付与及び株主価値の共有を目的として譲渡制限付株式報酬制度を導入しており、また、役職員に対して、業績向上意欲や士気を高めることを目的として、ストック・オプション制度を採用しています。今後、譲渡制限付株式報酬制度に基づき新株式が発行された場合又は発行済みの新株予約権が行使された場合には、当社の１株当たりの株式価値は希薄化する可能性があります。今後も優秀な人材の確保のため、株式価値の希薄化に配慮しつつも同様のインセンティブ・プランを継続する可能性があります。従って、今後割当が行われる譲渡制限付株式及び付与される新株予約権等によっても、当社の１株当たりの株式価値は希薄化する可能性があります。
⑪ 知的財産権
当社では研究開発をはじめとする事業展開において様々な知的財産権を使用しており、これらは当社所有の権利であるか、あるいは適法に使用許諾を受けた権利であるものと認識しています。
また、当社が保有している現在出願中の特許が全て成立する保証はありません。更に、特許が成立した場合でも、当社の研究開発を超える優れた研究開発により、当社の特許に含まれる技術が淘汰される可能性は常に存在しています。当社の特許権の権利範囲に含まれない優れた技術が開発された場合には、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
また、当社では他社の特許権の侵害を未然に防止するため、当社として必要と考える特許の調査を実施しており、これまでに、当社の開発パイプラインに関する特許権等の知的財産権について第三者との間で訴訟が発生した事実はありません。しかし、当社のような研究開発型企業にとって知的財産権侵害の問題を完全に回避することは困難であり、第三者との間で知的財産権に関する紛争が生じた場合には、当社の業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。
⑫ 国立大学法人大阪大学との関係について
当社は、自社での研究活動の他、国立大学法人大阪大学と共同研究を実施しており、特許権について共同保有するなどしております。
当社は、同大学との間で、レダセムチドにかかる同大学との共有特許について同大学から独占的実施権の許諾を受け、その対価として、当社の新株予約権1,460個を同大学に割り当てること、契約一時金及びかかる特許権を第三者に実施許諾したことによる収入（契約一時金、マイルストーン収入、ロイヤリティ収入）の一定料率に相当する金額を同大学に支払うこと等を定めた契約を締結しており、当該契約に基づき、塩野義製薬株式会社等から上記に該当する収入を受け取った場合には、一定率の金額を大阪大学に支払うことになります。
当社は、今後も同大学との間で良好な関係を維持し、共同研究を継続していく方針であります。また、2020年４月より、同大学と共同で再生誘導医学協働研究所を設置しており、研究拠点を確保すると共に、幅広い学部・学科との緊密かつ横断的・効率的な連携を図り、より一層研究能力を強化しております。しかしながら、何らかの理由で、これらの契約の更新が困難となった場合又は解除等により取引が困難となった場合、当社の事業展開に重大な影響を及ぼす可能性があります。
また、同大学との取引については、良好な関係を維持しつつも当社又は株主の利益を害することのないよう、法規制を遵守するとともに、取締役会の監視等を通じて十分留意しております。しかしながら、このような留意にかかわらず、利益供与を疑われるなどの事態が発生した場合には、当社の利益及び社会的評価を損ねる可能性があり、その結果として当社の事業、業績や財務状況等に悪影響を及ぼす可能性があります。
当社の財政状態、経営成績及びキャッシュ・フロー（以下、「経営成績等」という。）の状況の概要及び経営者の視点による経営成績等の状況に関する分析・検討内容は次のとおりであります。
なお、文中の将来に関する事項は、提出日現在において、当社が判断したものであります。
① 経営成績等の状況
事業年度（2022年８月１日から2023年７月31日まで）における事業の概況としましては、再生誘導医薬®開発品レダセムチド（HMGB1より創製したペプチド医薬）について、進行中であった複数の臨床試験において有効な結果が得られ、次のステップとなる新たな臨床試験開始に向けた研究開発が引き続き進捗しました。2023年４月にはレダセムチドにおける急性期脳梗塞を対象とした治療薬開発に関するマイルストーンを達成し、マイルストーン・ペイメント23.5億円を当事業年度の事業収益として計上致しました。またレダセムチドに続く、次世代の再生誘導医薬®に関する導出活動が引き続き進捗しており、着実に目標に向かい進展しております。再生誘導医薬®レダセムチドは、従来の再生医療とは異なり、体外で人工的に培養した細胞の移植や投与を一切必要とせず、薬の投与のみにより患者体内の幹細胞を活用する方法で、損傷した組織の再生を促す全く新しい作用メカニズムに基づく医薬品です。
当社の事業領域である再生医療業界においては、2014年11月に施行された再生医療安全性確保法及び改正薬事法によって再生医療の産業化促進の基盤が整う中、引き続き複数の再生医療等製品が承認を受けるなど、再生医療技術に対する社会的な期待と関心はますます高まっております。また、再生医療の市場規模予測では、国内2020年950億円が2050年2.5兆円、世界2020年１兆円が2050年38兆円と大幅な増加が見込まれており、従来の医薬品や医療では治療が困難であった疾患に対する新たな医療への期待がいかに大きいものかがわかります。このような状況の中、体外で培養し加工した細胞を用いず、医薬品の投与によって患者自身の体内で間葉系幹細胞の集積誘導による再生医療を実現する「再生誘導医薬®」を、移植治療や従来型の再生医療が抱える数多くの問題を克服する革新的な再生医療技術として、表皮水疱症をはじめとした難病を含む様々な疾患に苦しむ世界中の患者の皆様にお届けすることは、ステムリムの社会的使命であると考えております。
（*）「再生誘導」、「再生誘導医薬」、「再生誘導医学」、「再生誘導医療」は当社の登録商標です。
レダセムチドにおける対象疾患ごとの進捗は以下の通りです。
a) 栄養障害型表皮水疱症治療薬（PJ1-01）の開発について、2022年７月より追加第Ⅱ相臨床試験が開始され、2023年３月に第一例目の患者への投与が開始されました。2020年３月に終了した栄養障害型表皮水疱症患者を対象とした医師主導治験及び追跡調査（第Ⅱ相試験）のデータ解析結果について、本治験に参加した栄養障害型表皮水疱症患者全例（９例）の解析で、レダセムチド投与により主要評価項目（全身皮膚の水疱、びらん、潰瘍の合計面積の治療前値からの変化率）で、統計学的に有意な改善が確認されました。医師主導治験におけるレダセムチド投与終了後の最終観察時点（投与開始28週後）においても、９例中７例が治療前値を下回る改善を示し、そのうち４例は50%以上の著明な改善を示しました。また、有効性維持の評価を目的とした追跡調査の観察時点（投与開始52週後）においても有効性を確認したことから、栄養障害型表皮水疱症に対するレダセムチド治療効果の長期持続性も確認されました。副次評価項目（安全性評価）では懸念となる有害事象は観察されず、本治験において栄養障害型表皮水疱症患者におけるレダセムチド投与の有効性と安全性が確認されております。
医師主導治験及び追跡調査（第Ⅱ相試験）の結果を踏まえ医薬品の承認申請を行うべく、レダセムチドのライセンス先である塩野義製薬株式会社（以下「塩野義製薬」）において規制当局との協議を進めておりましたが、本治験の結果は著効例が認められるものの、更なる有効例の積み上げが必要との結論に至っており、本治験結果の再現性を確認することを目的として、追加第Ⅱ相臨床試験を実施するに至っております。表皮水疱症治療薬について、対象となる栄養障害型表皮水疱症は、全国の患者数が400名前後と推定される希少難治性疾患であり現在有効な治療法が存在せず、大規模な第Ⅲ相試験を計画することが困難であります。そのため、追加第Ⅱ相臨床試験の結果を踏まえ医薬品の承認申請を行う予定です。追加第Ⅱ相臨床試験は、難治性潰瘍を有する栄養障害型表皮水疱症患者を対象に、難治性潰瘍の閉鎖を指標として、レダセムチドの難治性潰瘍に対する有効性を検討することを目的とし、実施被験者数は３例以上を予定しています。
なお、レダセムチドは2023年５月に厚生労働省より栄養障害型表皮水疱症を対象とした希少疾病用医薬品の指定を受けました。レダセムチドが希少疾病用医薬品の指定を受けたことは、表皮水疱症に対して有効である可能性及び現在の開発計画の妥当性について厚生労働省から一定の評価を受けたことになります。また、塩野義製薬においては、レダセムチドをできるかぎり早く医療の現場に提供できるよう、他の医薬品に優先して承認審査を受けることやその他の支援措置を享受することが可能になり、審査期間の短縮による早期の承認取得、販売開始が期待されます。
b) 脳梗塞治療薬（PJ1-02）の開発について、レダセムチドのライセンス先である塩野義製薬より、2022年10月に第Ⅱ相臨床試験の試験結果データが開示されました。本治験は、脳梗塞発症後4.5時間～25時間の患者で、血管再開通療法（血栓溶解療法又は血栓回収療法）を実施できなかった方を対象に、レダセムチドの有効性と安全性を検討することを目的とした第Ⅱ相プラセボ対照二重盲検無作為化比較試験（レダセムチド群75例、プラセボ群75例）です。薬剤投与開始90日後のmRS（脳出血や脳梗塞などの脳血管障害、パーキンソン病などの神経疾患といった神経運動機能に異常を来す疾患の重症度を評価するためのスケールであり、スコア０（症状なし）～スコア６（死亡）の７段階評価）を評価した結果、５日間投与完了の翌日に介助が必要な状態（mRS≧３）の患者が投与開始90日後に介助不要（mRS≦２）になった（症状が改善した）割合について、プラセボ投与群では18％（11例/60例）であることに対し、レダセムチド投与群では34％（23例/68例）となり、急性期脳梗塞患者に対するレダセムチドの有効性が示唆されました。要介護の脳梗塞患者において、介助不要となり社会的自立が可能なレベルにまで症状が改善することの社会的意義は大きく、レダセムチドの投与による急性期脳梗塞患者のQOLの向上が見込まれます。
本治験の良好な結果を踏まえ、塩野義製薬においてグローバル後期第Ⅱ相臨床試験が、2023年４月10日より日本において、2023年４月28日より米国において、2023年７月25日より欧州及び中国においてそれぞれ開始しております。その他、世界20ヵ国において臨床試験実施を予定しております。従前の計画としてはグローバル第Ⅲ相試験を開始すべく進めて参りましたが、各規制当局との協議の結果、用量設定を目的としたグローバル後期第Ⅱ相試験を実施する運びとなりました。塩野義製薬は、至適用量情報を得たのちに製造販売承認申請に向けたグローバル第Ⅲ相臨床試験への移行を計画しており、今回の開発計画変更に伴う申請時期への影響は、現時点では軽微に留まると想定しております。
急性期脳梗塞の治療においては、血管再開通療法である血栓溶解療法は発症後4.5時間まで、機械的血栓回収療法は発症後８時間までと発症から治療までに時間的な制約があり、十分な治療効果が得られていない領域です。従来の血管溶解療法・機械的血栓回収療法と比較し、より時間的制約が緩和されたレダセムチドによる治療の選択肢は、これらのアンメット・メディカル・ニーズを満たすことが期待されます。
c) 心筋症治療薬（PJ1-03）の開発について、大阪大学大学院医学系研究科心臓血管外科学との共同研究において、心筋梗塞や各種心筋症の疾患モデル動物を用いた薬効試験にて顕著な治療効果と作用メカニズムの証明がなされており、現在、大阪大学において第Ⅱ相臨床試験に向けた準備が行われております。その非臨床研究の成果は、米国の循環器学会であるAHA (American Heart Association) Scientific Sessions 2018 等の国際学会で報告されるとともに、2019年３月の第18回日本再生医療学会総会では多光子顕微鏡によるin vivo imaging（生体画像描出法）によって、レダセムチドを投与した心筋梗塞モデル動物において、GFP(緑色蛍光タンパク)陽性骨髄由来細胞が心筋梗塞巣へ集積し血管周囲において活発に移動する様子を観察することに成功したことを報告するなど、評価を受けております。
d) 変形性膝関節症治療薬（PJ1-04）の開発について、弘前大学医学部附属病院において実施された医師主導治験（第Ⅱ相試験、レダセムチド群10例、プラセボ群10例）について、2023年３月に主要評価項目を達成した旨の連絡を受けました。主要目的として設定したレダセムチド投与時の安全性評価については、重篤な有害事象及び本剤との関連性が認められると判定された副作用は認められず、変形性膝関節症を対象とする本剤投与時の安全性について確認されました。また、副次目的として設定した本剤投与時の有効性評価につきましては、変形性膝関節症の根本的な原因の一つである軟骨の損傷部位の形態学的評価としてMRI撮像を行ったところ、投与開始後52週時点の大腿骨内側顆軟骨欠損面積率の変化量（中央値）はプラセボ群で－3.5％であったのに対し、レダセムチド群では－7.5％であり、レダセムチド群でより欠損部位が縮小した傾向でした。なお、事後解析の結果になりますが、専門医師による内視鏡での肉眼観察においても、良好な軟骨再生の所見がレダセムチド群では５例に認められました（プラセボ群では２例）
変形性膝関節症は膝関節軟骨の摩耗により膝の形が変形し、痛みや腫れをきたす疾患で、重度の症例では強い痛みのため歩行困難になることも多く、QOL (Quality of Life) 及び日常生活動作の低下が顕著になります。国内の潜在患者数は約2,500万人、そのうち自覚症状を有する患者数は約1,000万人と推定されています。主な原因は加齢によるものが多く、40代以降の中高年に多く発症します。損傷をうけた関節軟骨は自己修復しにくいことが知られており、損傷した軟骨組織の修復促進、あるいは人工関節置換術への移行を回避できるような新たな治療法の開発が望まれています。レダセムチドは、マウス膝関節軟骨欠損モデルを用いた本剤の非臨床試験で軟骨修復作用等が確認されており、変形性膝関節症患者に対する新たな治療薬となることが期待されます。
e) 慢性肝疾患治療薬（PJ1-05）の開発について、新潟大学医歯学総合病院により実施された医師主導治験（第Ⅱ相試験、レダセムチド群10例）について、2023年４月に主要評価項目を達成した旨の連絡を受けました。主要目的として設定したレダセムチド投与時の安全性評価については、10例の患者のうち２例で治験薬との因果関係が否定できない有害事象（発声障害、発熱）が発現しましたが、いずれも軽度で回復しています。また、重篤な有害事象（肝生検実施時の出血）が１例発現しましたが、処置なく回復し、レダセムチドとの因果関係は否定されたことから、レダセムチドの忍容性は良好であると考えられます。副次目的として設定した探索的な有効性評価については、レダセムチド 1.5mg/kg（体重換算）を週１回４週間投与（計４回投与）した５例において、投与開始78日後及び162日後の時点で、MRエラストグラフィを指標とした肝硬度の改善傾向が認められました（投与開始前と比較して平均12％及び８％の減少率）。また、MRエラストグラフィによる肝硬度の改善だけでなく、他の線維化指標（線維化インデックス、線維化マーカー、modified HAIのFibrosis stage値）も随伴して改善傾向を示す症例が複数例認められました。これら各種有効性評価指標結果をふまえた治験責任医師による総合評価では、レダセムチド1.5mg/kg（体重換算）を週１回４週間投与（計４回投与）した５例のうち３例（60％）、１週目に４日間連続投与及び２～４週目に週１回投与（計７回投与）した５例のうち２例（40％）で肝線維化の改善傾向が示唆されたと考察しています。以上の結果を踏まえ、慢性肝疾患に対する今後の開発方針が検討されています。
線維化が進行した肝硬変は、肝機能低下、門脈圧亢進、発癌など生命予後を左右する様々な問題が生じうる疾患であり、肝硬変の患者数は国内40～50万人と推定されております。現状、一般治療において、線維化が進行した肝硬変に対し完治が期待できる治療法は肝移植を除き確立されておらず、移植医療に頼らない新たな肝線維化改善薬や組織再生促進薬の開発が期待されております。レダセムチドは、有効な治療法の乏しい線維化を伴う慢性肝疾患の患者に対し、新たな治療の選択肢になり得る可能性があります。
レダセムチド以外の新規再生誘導医薬®候補物質の探索プロジェクトについては、次世代の開発候補品選定に向けた積極的な研究開発投資を続けながら候補物質スクリーニングを多面的に展開してきたことで、これまでに顕著な活性を有する複数の新規候補化合物を同定するに至っております。
当社が大阪大学との共同研究で開発を進めている幹細胞遺伝子治療（開発コード：PJ5）は、表皮水疱症患者の水疱から間葉系幹細胞を採取する独自の開発技術を基盤として、レンチウイルスベクタ―を用いてⅦ型コラーゲン遺伝子を患者皮膚由来間葉系幹細胞に効率的に導入し、水疱内へと戻して持続的Ⅶ型コラーゲン供給を可能にする根治的表皮水疱症治療技術です。患者由来皮膚細胞を用いて表皮水疱症モデル皮膚組織を作製し、吸引法により水疱を人工的に形成したところ、Ⅶ型コラーゲン遺伝子を導入した間葉系幹細胞を水疱内と同じ領域に投与して作製した表皮水疱症モデル皮膚組織では、Ⅶ型コラーゲンタンパク質を広範囲に基底膜領域へ供給しており、水疱が形成されないことが確認されました。また、他の投与経路と比較して水疱内投与は生体内において高い生着能を確認しております。遺伝子導入細胞の表皮シートを介した移植や皮内投与と比較し、より患者の負担が少なく高い薬効を長期間持続的に示す幹細胞遺伝子治療は、現在有効な根治療法のない栄養障害型表皮水疱症の根治的治療法となることが期待されます。また当社は、2022年４月より国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）が実施する令和４年度「難治性疾患実用化研究事業」において、共同研究企業として参画しております。本AMED採択研究では、当社においてこれまで蓄積された幹細胞遺伝子治療研究の豊富なデータと知見を活用しながら、栄養障害型表皮水疱症の根治的治療の実現を目的としています。
これらの結果、当事業年度の経営成績の状況は以下のとおりであります。
（事業収益）
当事業年度における事業収益は前事業年度に比べて2,327,024千円増加し、2,350,000千円（前年同期比10,128.1％増）となりました。事業収益は、レダセムチドにおける急性期脳梗塞を対象とした治療薬開発に関するマイルストーン・ペイメントの条件をみたし、マイルストーンを達成したことによるものです。
（事業費用）
当事業年度における研究開発費は前事業年度に比べて145,960千円増加し1,567,247千円（前年同期比10.3％増）、販売費及び一般管理費は前事業年度に比べて57,983千円増加し640,361千円（前年同期比10.0％増）となりました。研究開発費の増加は、主に研究進捗に伴う試薬消耗品の購入量の増加によるものであります。販売費及び一般管理費の増加は、主に株式報酬費用の増加によるものであります。
この結果、当事業年度における事業費用は前事業年度に比べて203,944千円増加し2,207,608千円（前年同期比10.2％増）となりました。
（営業損益）
当事業年度において、事業収益2,350,000千円、事業費用2,207,608千円を計上した結果、営業利益は142,391千円（前事業年度は1,980,687千円の営業損失）となりました。
（営業外損益・経常損益）
当事業年度における営業外収益は前事業年度に比べて5,394千円減少し3,107千円（前年同期比63.4％減）、営業外費用は前事業年度に比べて14千円減少し126千円（前年同期比10.1％減）となりました。営業外収益の主な内訳は補助金収入1,263千円であります。また、営業外費用の主な内訳はリース債務に係る支払利息58千円であります。
これらの結果、経常利益は145,373千円（前年同期は1,972,325千円の経常損失）となりました。
（特別損益・税引前当期純損益）
当事業年度における特別利益は24,834千円（前年同期は26,100千円の特別利益）となりました。特別利益の主な内訳は従業員の退職に伴う新株予約権の戻入益24,828千円であります。
これらの結果、税引前当期純利益は170,207千円（前年同期は1,946,224千円の税引前当期純損失）となりました。
（当期純損益）
当事業年度における法人税等は1,856千円となりました。この結果、当期純利益は168,350千円（前事業年度は1,948,307千円の当期純損失）となりました。
② 財政状態
（資産）
当事業年度末における流動資産合計は10,440,406千円となり、前事業年度末に比べ1,177,413千円増加いたしました。これは主に現金及び預金が1,337,573千円増加したことによるものです。また、固定資産合計は266,075千円となり、前事業年度末に比べ68,304千円減少いたしました。これは主に固定資産の減価償却により、有形固定資産が47,379千円減少、無形固定資産が55千円減少したほか、長期前払費用の流動資産への振替により投資その他の資産が20,869千円減少したことによるものです。この結果、資産合計は10,706,482千円となり、前事業年度末に比べ1,109,108千円増加となりました。
（負債）
当事業年度末における流動負債合計は217,554千円となり、前事業年度末に比べ145,723千円増加いたしました。これは主に未払金が33,964千円増加したことによるものです。また、固定負債合計は118,467千円となり、前事業年度末に比べ2,131千円減少いたしました。これは主に繰延税金負債が1,773千円減少したことによるものです。この結果、負債合計は336,022千円となり、前事業年度末に比べて143,592千円増加となりました。
（純資産）
当事業年度末における純資産合計は10,370,460千円となり、前事業年度末に比べ965,516千円増加いたしました。これは主に当期純利益168,350千円の計上、新株予約権が283,310千円増加、新株予約権の行使により資本金及び資本準備金がそれぞれ141,190千円増加したことによるものです。なお、2022年12月及び2023年７月の減資により資本金が減少し、資本準備金が増加しております。この結果、資本金15,752千円、資本剰余金9,011,683千円、利益剰余金168,350千円となりました。
なお、当社は再生誘導医薬事業の単一セグメントであるため、セグメント別の業績記載を省略しております。
当事業年度における現金及び現金同等物（以下「資金」という。）は10,217,764千円と前事業年度末と比べ1,337,573千円の増加となりました。
営業活動の結果獲得した資金は1,135,315千円（前事業年度は1,404,565千円の支出）となりました。これは主に、税引前当期純利益の計上170,207千円、株式報酬費用の計上566,141千円、未収消費税等の減少103,486千円、未払消費税等の増加117,680千円等によるものであります。
投資活動の結果支出した資金は344千円（前事業年度は330千円の支出）となりました。これは主にソフトウエアの取得によるものであります。なお、研究用機器については取得時に研究開発費として費用処理しております。
財務活動の結果得られた資金は202,602千円（前事業年度は112,859千円の収入）となりました。これは主に、新株予約権の行使による株式発行収入によるものであります。
当社は生産活動を行っておりませんので、該当事項はありません。
当社は受注生産を行っておりませんので、該当事項はありません。
当社は再生誘導医薬事業のみの単一セグメントであるため、セグメント別の記載を行っておりません。当事業年度における販売実績は、次のとおりであります。
（注）１．最近２事業年度の主な相手先別の販売実績及び当該販売実績の総販売実績に対する割合は次のとおりであります。
(2) 重要な会計上の見積り及び当該見積りに用いた仮定
当社の財務諸表は、わが国において一般に公正妥当と認められる企業会計の基準に基づき作成されております。当社の財務諸表の作成にあたり採用している重要な会計方針については、「第５ 経理の状況 １ 財務諸表等 (1) 財務諸表 注記事項」の「重要な会計方針」に記載のとおりであります。また、当社における重要な会計上の見積り及び当該見積りに用いた仮定については、「第５ 経理の状況 １ 財務諸表等（１）財務諸表 注記事項」の「重要な会計上の見積り」に記載の通りであります。
(3) 資本の財源及び資金の流動性についての分析
当社の資金需要の主なものは、継続的な候補物質の探索や候補物質の製品化に向けた開発に関する研究開発費と、販売費及び一般管理費などの事業費用であります。これらの資金需要に対して安定的な資金供給を行うための財源については主に内部資金を活用することにより確保しております。手元資金については、資金需要に迅速かつ確実に対応するため、流動性の高い銀行預金により確保しております。
(4) 経営成績に重要な影響を与える要因について
経営成績に重要な影響を与える要因につきましては、「第２ 事業の状況 ３ 事業等のリスク」に記載のとおりであります。
(4) 協働研究所設置契約
(注) １．現在休止中の主要な設備はありません。
２．本社等の建物を賃借しており、年間賃借料は28,221千円であります。
３．当社の事業セグメントは、再生誘導医薬事業のみの単一セグメントであるため、セグメント別の記載はしておりません。
４．従業員数は就業人員（執行役員を含む）であり、臨時雇用者数は年間の平均人員を（）外数で記載しております。
(注) 提出日現在の発行数には、2023年10月１日からこの有価証券報告書提出日までの新株予約権の行使により発行された株式数は、含まれておりません。
会社法に基づき発行した新株予約権は、次のとおりであります。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．新株予約権１個につき目的となる株式数は、300株であります。
ただし、新株予約権の割当日後、当社が株式分割、株式併合を行う場合は、次の算式により目的株式数を調整し、調整の結果生じる１株未満の端数は、これを切り捨てる。
２．新株予約権の割当日後に、調整前行使価額を下回る価額で新株式の発行又は自己株式の処分を行う場合、調整前行使価額を下回る価額で会社の普通株式の交付を請求できる新株予約権の発行を行う場合、又は株式の分割により普通株式を発行する場合は、次の算式により行使価額を調整し、調整により生ずる１円未満の端数は四捨五入する。
３．新株予約権の行使の条件は以下のとおりであります。
(1) 本新株予約権の一部行使はできないものとする。
(2) 本新株予約権者は、本新株予約権の行使時において、会社の取締役、監査役、顧問、従業員（当社と雇用関係にあるもの。非常勤社員含む。）又は社外協力者の地位にあることを要する。ただし、会社又は会社の子会社の取締役、監査役を任期満了により退任した場合、又は当該地位の喪失以前に取締役会より特例として権利行使を認める旨の書面による承認を得た場合はこの限りでない。
(3) 本新株予約権は、本新株予約権者が譲渡、質入、担保の設定その他の処分をすることはできない。
(4) 本新株予約権者が死亡した場合、相続人がこれを行使することはできない。ただし、相続人から申請があり取締役会が承認すれば相続人がこれを行使できる。
(5) その他の条件は、当社と新株予約権の割り当てを受けたものとの間で締結した「新株予約権割当契約」で定めるところによる。
４．会社が、合併（会社が合併により消滅する場合に限る）、吸収分割、新設分割、株式交換又は株式移転（以下、「組織再編行為」という。）をする場合において、組織再編行為の効力発生の時点において残存する新株予約権(以下、「残存新株予約権」という。)の新株予約権者に対し、それぞれの場合につき、会社法第236条第１項第８号のイからホまでに掲げる株式会社（以下、「再編対象会社」という。）の新株予約権を以下の条件に基づきそれぞれ交付することとする。この場合においては、残存新株予約権は消滅するものとする。ただし、以下の条件に沿って再編対象会社の新株予約権を交付する旨を、吸収合併契約、新設合併契約、吸収分割契約、新設分割計画、株式交換契約、株式移転計画において定めた場合に限るものとする。
(1) 交付する再編対象会社の新株予約権の数
組織再編行為の効力発生の時点における残存新株予約権の新株予約権
(2) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の種類
再編対象会社の普通株式とする。
(3) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の数
組織再編行為の条件等を勘案のうえ、本新株予約権の目的である株式の種類及び数（調整がなされた場合には調整後の株式の数）に準じて決定する。
(4) 新株予約権の行使に際して出資される財産の価額
組織再編行為の条件等を勘案のうえ、本新株予約権の行使に際して払込をなすべき額（調整がなされた場合には調整後の行使価額）に準じて決定する。
(5) 新株予約権を行使することができる期間
残存新株予約権を行使することができる期間の開始日と組織再編行為の効力発生日のうちいずれか遅い日から、残存新株予約権を行使することができる期間の満了日までとする。
(6) 新株予約権の行使により株式を発行する場合における増加する資本金及び資本準備金に関する事項
本新株予約権の行使により発行する新株の発行価額中資本に組入れない額は、行使価額より資本に組入れる額を減じた金額とする。資本に組入れる額とは、行使価額に0.5を乗じた金額とし、計算の結果１円未満の端数を生ずる場合、この端数を切り上げた額とする。
(7) 譲渡による新株予約権の取得の制限
「新株予約権の譲渡に関する事項」に準じて決定する。
(8) 新株予約権の取得条項
「新株予約権割当契約」で定める「新株予約権の取得事由及び条件」に準じて決定する。
(9) その他新株予約権の行使の条件
上記３．に準じて決定する。
５．2019年１月24日開催の取締役会決議により、2019年３月１日付で普通株式１株につき100株、2019年２月14日開催の取締役会決議により、2019年３月８日付で普通株式１株につき３株の株式分割を行っております。これにより、「新株予約権の目的となる株式の数」、「新株予約権の行使時の払込金額」及び「新株予約権の行使により株式を発行する場合の株式の発行価格及び資本組入額」が調整されており、記載内容は分割後のものを記載しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）５．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第４回新株予約権」の注記に同じです。
５．2019年１月24日開催の取締役会決議により、2019年３月１日付で普通株式１株につき100株、2019年２月14日開催の取締役会決議により、2019年３月８日付で普通株式１株につき３株の株式分割を行っておりますが、第８回新株予約権（ウ）は株式分割後の2019年３月15日に割当てたものであります。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．新株予約権１個当たりの目的である株式数（以下「付与株式数」という。）は、当社普通株式100株とする。
なお、付与株式数は、新株予約権を割り当てる日（以下「割当日」という。）後、当社が株式分割（普通株式の無償割当てを含む。以下同じ。）又は株式併合を行う場合は、次の算式により調整されるものとする。ただし、かかる調整は、当該時点で行使されていない新株予約権の付与株式数について行われ、調整の結果生じる１株未満の端数については、これを切り捨てるものとする。
調整後付与株式数 ＝ 調整前付与株式数 × 分割又は併合の比率
なお、上記のほか、当社が、合併、会社分割、株式交換又は株式移転（以下「合併等」という。）を行う場合、その他付与株式数の調整が必要な場合には、当社は、合併等の条件等を勘案のうえ、合理的な範囲で付与株式数を調整するものとする。
２．新株予約権の行使価額の調整は以下のとおり行うものとする。
(1) 当社が株式分割又は株式併合を行う場合は、次の算式により行使価額を調整し、調整の結果生じる１円未満の端数は切り上げるものとする。
(2) 当社が時価を下回る価額で新株を発行する場合、又は自己株式を処分する場合は、次の算式により行使価額を調整し、調整の結果生じる１円未満の端数は切り上げるものとする。
(3) 上記の算式において、「既発行普通株式数」とは、当社の発行済株式総数から当社が保有する自己株式の数を控除した数とし、また、自己株式の処分を行う場合には「割当普通株式数」を「処分する自己株式数」と読み替えるものとする。
(4) 割当日後、当社が合併等を行うなど、行使価額の調整を必要とするやむを得ない事由が生じたときは、合併等の条件等を勘案のうえ、合理的な範囲で行使価額を調整するものとする。
３．新株予約権の行使の条件は以下のとおりであります。
(1) 新株予約権の割当を受けた者（以下「新株予約権者」という。）は、権利行使時において当社又は当社子会社の取締役、監査役、執行役員、従業員又は社外協力者のいずれかの地位を有していることを要する。ただし、取締役会が正当な理由があると認めた場合はこの限りではない。
(2) 新株予約権者が死亡した場合、相続人がこれを行使することはできない。但し、相続人から申請があり取締役会が承認すれば相続人がこれを行使できる。
(3) 各新株予約権の一部行使はできないものとする。
４．当社が、合併（当社が合併により消滅する場合に限る。）、吸収分割若しくは新設分割（それぞれ当社が分割会社となる場合に限る。）、又は株式交換若しくは株式移転（それぞれ当社が完全子会社となる場合に限る。）（以上を総称して以下「組織再編行為」という。)をする場合において、組織再編行為の効力発生日（吸収合併につき吸収合併がその効力を生ずる日、新設合併につき新設合併設立株式会社の成立の日、吸収分割につき吸収分割がその効力を生ずる日、新設分割につき新設分割設立株式会社の成立の日、株式交換につき株式交換がその効力を生ずる日、及び株式移転につき株式移転設立完全親会社の成立の日をいう。以下同じ。）において行使されておらずかつ当社により取得されていない新株予約権（以下「残存新株予約権」という。）を保有する新株予約権者に対し、それぞれの場合につき、会社法第236条第１項第８号のイからホまでに掲げる株式会社（以下「再編対象会社」という。）の新株予約権をそれぞれ交付することとする。この場合においては、残存新株予約権は消滅し、再編対象会社は新株予約権を新たに発行するものとする。ただし、以下の各号に沿って再編対象会社の新株予約権を交付する旨を、吸収合併契約、新設合併契約、吸収分割契約、新設分割計画、株式交換契約又は株式移転計画において定めることを条件とする。
(1) 交付する再編対象会社の新株予約権の数
新株予約権者が保有する残存新株予約権の数と同一の数をそれぞれ交付する。
(2) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の種類
再編対象会社の普通株式とする。
(3) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の数
組織再編行為の条件等を勘案のうえ、上記１等に準じて合理的に決定する。
(4) 新株予約権の行使に際して出資される財産の価額
交付される各新株予約権の行使に際して出資される財産の価額は、上記２に従って定める調整後行使価額に、(3)に従って決定される当該各新株予約権の目的である再編対象会社の株式の数を乗じて得られる金額とする。
(5) 新株予約権を行使することができる期間
残存新株予約権を行使することができる期間の開始日と組織再編行為の効力発生日のうちいずれか遅い日から、残存新株予約権を行使することができる期間の満了日までとする。
(6) 新株予約権の行使により株式を発行する場合における増加する資本金及び資本準備金に関する事項
新株予約権の行使により株式を発行する場合における増加する資本金の額は、会社計算規則第17条第1項に従い算出される資本金等増加限度額の２分の１の金額とし、計算の結果生じる１円未満の端数は、これを切り上げる。また、新株予約権の行使により株式を発行する場合における増加する資本準備金の額は、上記の資本金等増加限度額から上記の増加する資本金の額を減じた額とする。
(7) 譲渡による新株予約権の取得の制限
「新株予約権の譲渡に関する事項」に準じて決定する。
(8) 新株予約権の取得の事由及び条件
「新株予約権割当契約」で定める「新株予約権の取得事由及び条件」に準じて決定する。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり407円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり212円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり340円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり170円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり547円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり282円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり643円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり301円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり902円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり468円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり835円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり392円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり974円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり458円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり775円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり374円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり749円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり351円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり764円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり347円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり894円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり405円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり1,062円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり474円）を合算しております。
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり894円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり405円）を合算しております
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり981円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり475円）を合算しております
※ 当事業年度の末日（2023年７月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年９月30日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[ ]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり927円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり445円）を合算しております
※ 決議年月日である2023年９月13日における内容を記載しております。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり798円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり387円）を合算しております
※ 決議年月日である2023年９月13日における内容を記載しております。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり790円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり369円）を合算しております
※ 決議年月日である2023年９月13日における内容を記載しております。
(注) １．から（注）４．については、「第９回新株予約権（ア）」の注記に同じです。
５．発行価格は、新株予約権の行使時の払込金額（１株当たり798円）と割当日における新株予約権の公正価値（１株当たり387円）を合算しております
該当事項はありません。
(注) １．有償第三者割当
割当先：大和日台バイオベンチャー投資事業有限責任組合
発行価額 90,000円
資本組入額 45,000円
２．有償第三者割当
割当先：みやこ京大イノベーション投資事業有限責任組合、ＳＭＢＣベンチャーキャピタル４号投資事業有限責任組合、京銀輝く未来応援ファンド投資事業有限責任組合、ＫＳＰ５号投資事業有限責任組合、エムスリー株式会社、シーズロケット有限責任事業組合
発行価額 90,000円
資本組入額 45,000円
３．普通株式１株を100株とする株式分割によるものであります。
４．普通株式１株を３株とする株式分割によるものであります。
５．有償一般募集（ブックビルディング方式による募集）
発行価格 1,000円
引受価額 930円
資本組入額 465円
払込金総額 7,533,000千円
６．有償第三者割当（オーバーアロットメントによる売出しに関連した第三者割当増資）
発行価格 930円
資本組入額 465円
割当先 ＳＭＢＣ日興証券株式会社
７．新株予約権の行使による増加であります。
８．2019年10月24日開催の定時株主総会の決議に基づき、2019年12月１日付で減資の効力が発生し、資本金を減少させ、資本準備金及びその他資本剰余金に振り替えた後、同日付でその他資本剰余金を減少し繰越利益剰余金に振り替え、欠損填補を行っております。この結果、資本金の額4,675,501千円が減少（減資割合99.4％）し、資本準備金の額3,656,365千円が増加しております。
９．2020年10月28日開催の定時株主総会の決議に基づき、2020年12月１日付で減資の効力が発生し、資本金を減少させ、資本準備金への振り替えを行っております。この結果、資本金の額73,013千円が減少（減資割合81.2％）し、資本準備金の額73,013千円が増加しております。
10．2021年10月27日開催の定時株主総会の決議に基づき、2021年12月１日付で減資の効力が発生し、資本金を減少させ、資本準備金への振り替えを行っております。この結果、資本金の額37,936千円が減少（減資割合79.1％）し、資本準備金の額37,936千円が増加しております。
11．譲渡制限付株式報酬としての新株式の発行によるものであります。
発行価格 512円
資本組入額 256円
割当先 当社の取締役４名及び監査役３名
12．2022年10月26日開催の定時株主総会の決議に基づき、2022年12月１日付で減資の効力が発生し、資本金を減少させ、資本準備金及びその他資本剰余金に振り替えた後、同日付でその他資本剰余金を減少し繰越利益剰余金に振り替え、欠損填補を行っております。この結果、資本金の額118,960千円が減少（減資割合86.6％）し、資本準備金の額2,064,033千円が減少しております。
13．譲渡制限付株式報酬としての新株式の発行によるものであります。
発行価格 827円
資本組入額 413.5円
割当先 当社の取締役４名及び監査役３名
14．2023年７月26日開催の臨時株主総会の決議に基づき、2023年７月29日付で減資の効力が発生し、資本金を減少させ、資本準備金への振り替えを行っております。この結果、資本金の額198,573千円が減少（減資割合92.7％）し、資本準備金の額198,573千円が増加しております。
15．当事業年度の末日から有価証券報告書提出までの間に、新株予約権の行使により発行済株式総数が144,200株、資本金及び資本準備金がそれぞれ35,905千円増加しております。
(注) 自己株式121株は、「個人その他」に1単元、「単元未満株式の状況」に21株含めて記載しております。
2023年７月31日現在
(注) １．株式会社ＳＭＢＣ信託銀行信託口の所有株式数2,850千株については、塩野義製薬株式会社が委託した信託財産であり、その議決権の指図権は塩野義製薬株式会社に留保されております。
２．2023年10月24日付で、冨田憲介氏より同年10月24日現在で以下のとおり株式を保有している旨の大量保有報告書の変更報告書が関東財務局長に提出されております。