株式会社モダリス

(注)１．当社は、2019年11月29日開催の取締役会決議により、2019年12月22日付で普通株式１株につき100株の割合で株式分割を行っており、第３期の期首に当該株式分割が行われたと仮定し、１株当たり純資産額及び１株当たり当期純利益又は１株当たり当期純損失（△）を算出しております。

２．潜在株式調整後１株当たり当期純利益については、第３期は潜在株式は存在するものの、当社株式は非上場であり、期中平均株価が把握できなく、１株当たり当期純損失であるため、第４期は潜在株式は存在するものの、当社株式は非上場であり、期中平均株価が把握できないため、また第５期、第６期及び第７期は潜在株式は存在するものの、１株当たり当期純損失であるため記載しておりません。

３．自己資本利益率については、第３期、第５期、第６期及び第７期は親会社株主に帰属する当期純損失であるため記載しておりません。

４．株価収益率については、第３期及び第４期は当社株式は非上場であるため、また第５期、第６期及び第７期は１株当たり当期純損失であるため記載しておりません。

５．「収益認識に関する会計基準」（企業会計基準第29号　2020年３月31日）等を当連結会計年度の期首から適用しており、当連結会計年度に係る主要な経営指標等については、当該会計基準等を適用した後の指標等となっております。

(注)１．当社は、Ｂ種優先株式について、2019年４月10日付で32,000株、2019年５月10日付で12,000株、2019年５月24日付で6,000株、合計して50,000株を有償第三者割当により増加しております。

２．当社は、2019年11月29日開催の取締役会決議により、2019年12月22日付で普通株式１株につき100株の割合で株式分割を行っており、第３期の期首に当該株式分割が行われたと仮定し、１株当たり純資産額及び１株当たり当期純利益又は１株当たり当期純損失（△）を算出しております。

３．潜在株式調整後１株当たり当期純利益については、第３期は潜在株式は存在するものの、当社株式は非上場であり、期中平均株価が把握できなく、１株当たり当期純損失であるため、第４期は潜在株式は存在するものの、当社株式は非上場であり、期中平均株価が把握できないため、また第５期、第６期及び第７期は潜在株式は存在するものの、１株当たり当期純損失であるため記載しておりません。

４．自己資本利益率については、第３期、第５期、第６期及び第７期は当期純損失であるため記載しておりません。

５．株価収益率については、第３期及び第４期は当社株式は非上場であるため、また第５期、第６期及び第７期は１株当たり当期純損失であるため記載しておりません。

６．１株当たり配当額及び配当性向については、配当を実施していないため記載しておりません。

７．当社は、2019年12月10日付で、Ａ種優先株主及びＢ種優先株主の株式取得優先権の行使を受けたことにより、全てのＡ種優先株式及びＢ種優先株式を自己株式として取得し、対価としてＡ種優先株主及びＢ種優先株主にＡ種優先株式及びＢ種優先株式１株につき普通株式１株を交付しております。また、2019年12月11日開催の取締役会決議により、当該Ａ種優先株式及びＢ種優先株式の全てを消却しております。

８．第３期、第４期及び第５期の株主総利回り及び比較指標については、2020年８月３日に東京証券取引所マザーズに上場したため、記載しておりません。第６期及び第７期株主総利回り及び比較指標については、2020年12月期末を基準として算定しております。

９．最高株価及び最低株価は、東京証券取引所マザーズにおける株価であり、2022年４月４日以降は同取引所グロース市場における株価を記載しております。ただし、当社株式は、2020年８月３日に東京証券取引所マザーズに上場したため、それ以前の株価については該当事項がありません。

10.「収益認識に関する会計基準」（企業会計基準第29号　2020年３月31日）等を当事業年度の期首から適用しており、当事業年度に係る主要な経営指標等については、当該会計基準等を適用した後の指標等となっております。

当社グループ（以下、当社及び連結子会社Modalis Therapeutics Inc. （米国マサチューセッツ州ウォルサム市）の２社を指します。）は、コアとなるプラットフォーム技術である『切らないCRISPR技術^※１（CRISPR-GNDM^®技術）』を用いた創薬によって、その多くが希少疾患に属する遺伝子疾患に対して治療薬を次々と生み出し、企業理念である「Every life deserves attention （すべての命に、光を）」のとおりに、病気のために希望を失わなくてすむ社会の実現に貢献してまいります。

当社グループのターゲットとしている遺伝子疾患とは、10,000⁽¹⁾と言われるヒトの疾患の中で、約7,000⁽²⁾が患者数の少ない希少疾患（疾患のロングテール）と言われ、ほとんどはこの希少疾患に属します。これらの患者数は、一つ一つの疾患は細分化されていても、合わせると世界中で４億人⁽³⁾もいるとされています。希少疾患領域のための治療薬開発は、開発コストと開発期間が膨大にかかる従来型の創薬では効率が悪いためこれまで敬遠されており、95%^{(3) (5)}の希少疾患にはまだ治療薬がありません。当社グループの技術力でこの問題解決に挑みます。

なお、当社のセグメントは遺伝子治療薬開発事業のみの単一セグメントであります。

当社は、遺伝子コード^※２やエピジェネティクス^※３のエラーによって生じる遺伝子疾患に対して、独自のプラットフォーム技術であるCRISPR-GNDM^®（Guide Nucleotide-Directed Modulation）技術を用いた遺伝子治療薬^※４の開発を主たる事業としております。

CRISPR-GNDM^®技術とは、ゲノム編集技術であるCRISPR/Cas9^※５のコア分子であるCas9というCRISPR酵素^※６を基に、当社グループが開発した独自の創薬プラットフォームシステムです。

この技術は、Cas9タンパク質^※７を詳細に解析して有効な改変を行い、また独自に開発した周辺技術と組み合わせ、目的遺伝子の発現（細胞内での出現量）をオン・オフすることを可能にしたものであり、いわば「遺伝子スイッチ」として機能するユニークかつパワフルな創薬技術（モダリティ）です。より具体的には、CRISPR酵素の切断活性^※８を不活化し、これに遺伝子の転写^※９を上げる、または下げるスイッチング分子^※10を連結することにより、ガイド核酸^※11で誘導された特定の箇所の近傍にある遺伝子を選択的にオン、またはオフにすることが可能になります。つまり、通常のゲノム編集とは異なり、遺伝子の切断を行わず効果を発現させる技術です。このCRISPR-GNDM^®技術によって、6,000を数えると言われる遺伝子疾患の原因遺伝子に対してエピジェネティクスを直接制御して治療法を生み出すことが可能になります。

＜CRISPR-GNDM^®技術のイメージ図＞

a.  CRISPR-GNDM^®技術による成功確率の優位性

医薬品開発の主要な４つのハードルとして、薬物動態^※12、メカニズム（Proof-of-Mechanism（PoM））^※13、概念実証（Proof-of-Principal（PoP））^※14、コンセプト実証（Proof-of-Concept（PoC））^※15があります。

一般的な創薬技術（モダリティ）は、低分子医薬、抗体医薬、核酸医薬等があり、旧来の創薬である低分子医薬は、多くの候補の低分子化合物から目的の機能の評価試験法を用いて絞り込みをして開発候補物質を決め、開発のステージを進めていきますが、候補選択の評価試験法には限りがあり、着目している機能以外に毒性など不明なことが多いままに臨床試験を行うことになりますので、各開発ステージにおいて予期せぬ毒性などが露見することでドロップアウトし、極めて少数のプロダクトが上市に辿り着くのが常でした。また近年は、病態や疾患の原因となるターゲット分子の同定^※16が進んだことにもより、タンパク質や遺伝子のような標的に対して合理的にデザインされた分子によって治療を行おうとする、抗体医薬、核酸医薬等のように分子標的薬アプローチ^※17が取られるようになりました。しかしながら、このようなアプローチをしても標的分子の種差によって候補物質の作用の仕方が動物とヒトの間に差がある場合があり、実際に実験してみるまでは薬効や毒性の程度の差はわからないという状況に変わりはありません。つまり、一般的な創薬技術においては、常にドロップアウトのリスクと隣り合わせであり、長期にわたり多額の研究開発投資を投入しても成功の予測が困難な状態が開発の最終段階までつきまといます。したがって、一般的な創薬技術であれば、第Ⅱ相臨床試験^※18の終了まではその薬が効果を見せるかどうか、あるいは毒性があるかどうかは試験を実施するまで予見することが困難です。

一方で、遺伝子治療薬開発においては、他のモダリティよりも開発の成功確率がより高い(“The clinical landscape for AAV gene therapies”, Kuzmin et.al. Nature Review Drug Discovery 2021)とされています。これは当社のCRISPR-GNDM^®技術をはじめとして単因子遺伝子疾患^※19を対象とする遺伝子治療ではターゲットとする単因子遺伝子疾患においては原因が単一の遺伝子に起因しているため、PoP及びヒトPoC^※20における予見可能性が高いことと、ターゲットに合わせてプロダクトのラショナル(合理的)デザインができることに因ると考えております。そのため、動物でターゲット遺伝子の正常化を行った結果が良好であれば、ヒトでの治療効果を早期に予見することができ、開発の成功確率が高まり、一般的なモダリティよりも早い段階でパートナー企業とのライセンス契約の締結に繋げることが可能と考えております。

＜医療品開発の主要なハードル＞

b.  CRISPR-GNDM^®技術の移転可能性

一般的な創薬技術の場合は、ある一つの薬が臨床試験に成功して上市されたとしても、その開発ノウハウを別の薬に移転できる部分はあまり大きくありません。これは薬毎に性質が異なり、薬毎の利点も問題点も異なるからです。一般的な治療薬の開発は、数千〜数百万の化合物のライブラリーの中から薬効や薬物動態、毒性などを指標に適切な化合物の絞り込みを行い、さらに最適化を続けて開発に資する化合物へと何段階ものスクリーニングをしなければなりません。ターゲットの疾患毎にこうした作業はゼロから行うことになり、したがってある治療薬の開発経験やノウハウは他の治療薬へそのまま転用することが難しいと考えられます。

一方で、一般的な遺伝子治療薬開発においては必要な細胞への導入方法や製造方法の多くは、ターゲットの遺伝子が変わっても共通の部分が非常に多いと考えられているため、成功のノウハウと失敗の学びを他のターゲット遺伝子に対する遺伝子治療薬に転用することが一般的な創薬技術に比べて容易となると考えております。

CRISPR-GNDM^®技術においては、特に可変部分がガイド核酸（下記図中①）という非常に小さい部品に限られており、またその他の構成成分である切断不活型CRISPR酵素（下記図中②）とスイッチング分子（下記図中③）は共通のパーツとして既にあるため、標的疾患毎に対応したわずか約20塩基ほどのガイド核酸のみを個別にデザインをするだけで、効率よく遺伝子治療薬を開発することができると考えております。この技術的な特徴により、多くの遺伝子疾患にCRISPR-GNDM^®技術による創薬の方法論を拡張して遺伝子治療薬を生み出すことができると考えております。

＜CRISPR-GNDM^®技術のコンセプト＞

c.  CRISPR-GNDM技術の収益の将来性

米国における遺伝子治療薬を開発するバイオテック企業の時価総額の累計は、『Human Gene Therapy Clinical Development Vol. 29, No. 4』（2018年12月、Mary Ann Liebert, Inc.発行）掲載の「Traditional Approaches for Company Valuation are Flawed for Valuing in vivo gene therapy companies」によると、2018年10月末時点において2,500億米ドル（約28兆円）に達し、特に2017年以降に急速な上昇を見せています。

その背景には、上記で述べた遺伝子治療薬開発においての予見可能であることによる成功確率の高さ及び他の遺伝子治療薬へノウハウを移転することの容易さという、２つの特徴によると考えられています。

その結果、遺伝子治療薬開発において重層的なキャッシュ・フローを生み出すことが可能であると考えられており、遺伝子治療薬開発バイオテック企業の高い将来性の評価に繋がっていると考えております。特に、CRISPR-GNDM^®技術においては、一般的な遺伝子治療薬よりも他の疾患への技術移転が容易であるため、当社の収益性も高くなると考えております。

＜遺伝子治療薬のキャッシュフローモデル＞

d.  CRISPR-GNDM^®技術の安全性

遺伝子治療の１つとしてゲノム編集治療があります。ゲノム編集は、染色体上の特定の場所にある遺伝子配列を部位特異的^※21なヌクレアーゼ^※22（切断酵素）を利用して、思い通りに改変する技術です。代表的な技術に第一世代のZFN（ジンクフィンガーヌクレアーゼ）^※23、第二世代のTALEN（タレン）^※24といった旧来からの技術に対して、第三世代となるCRISPRが新たに登場しました。CRISPRは旧来からの技術に対して、より簡便かつ高速にターゲットの遺伝子を改変することができると考えられています。これらの技術を用いたゲノム編集治療は、ヌクレアーゼを細胞内にウィルスベクター^※25などを用いて送り込み、疾患の原因となった遺伝子コードやエピジェネティクスのエラーを書き換えて治療を試みるものです。

ターゲット遺伝子のカット&ペーストを行う通常のゲノム編集は、遺伝子コードのエラーによって生じる疾患に対して半/永続的に効果をもたらす有効な治療法ですが、遺伝子の二重鎖切断^※26を伴うと、遺伝子を切断することでガン化リスクが高まることが報告されており、またそもそも狙った遺伝子ではなく他の遺伝子を切断するリスク等を伴う治療法であります。

一方で、遺伝子のエピジェネティクスの修復にフォーカスしたCRISPR-GNDM^®技術は、切断を含む遺伝子の配列の改変を行うことなく「遺伝子スイッチ」のオン・オフのみを制御するものであります。つまり、ターゲット遺伝子において異常な機能をもたらしている遺伝子の発現レベルを遺伝子によってはほぼゼロまで落とすことができ、あるいは発現量が足りないことによって疾患が生じている場合には発現量を高めて治療することができるという、遺伝子の切断を行う一般的なゲノム編集と比較して、遺伝子の切断を行わないCRISPR-GNDM^®技術はよりクリーンな方法で治療を行うことができると考えられています。

(2)　当社のビジネスモデル

創薬事業は、一般的に多額の研究開発費用と長い時間を要します。したがって、当社のように開発の初期段階を担う企業は、開発から上市までの収益の谷間を投資家からの資金と製薬企業等のパートナーからの契約金で賄っていく必要があります。

当社のビジネスモデルは、パートナーに技術プラットフォームであるCRISPR-GNDM^®技術を開放し、パートナーの選定したターゲットに対してパートナーの資金で治療薬の開発を行う「協業モデルパイプライン」と自社でCRISPR-GNDM^®技術を用いてターゲットの選定から行い、自己資金でCRISPR-GNDM^®技術を用いて治療薬の開発を行う「自社モデルパイプライン」の２種類があります。

当社は、協業モデルパイプラインと自社モデルパイプラインを組み合わせることによって、協業モデルの利点である早期の収益獲得と自社モデルの利点である将来の大きなアップサイドである上市後の収益獲得の両者の特徴を組み合わせた、「ハイブリッドモデル」を目指しております。これらを実現できる背景にあるのは、前項に述べたようにPoPとPoCの蓋然性の高さにあります。これにより、開発の早期から後期にいたるまであらゆるステージでパートナリングを行える可能性があり、協業モデルパイプラインと自社モデルパイプラインを組み合わせた連続的な創薬が実現できます。さらにハイブリッドモデルの強みは、このように幅広い収益機会に下支えされた資金を効果的に活用することで事業計画の選択肢が増え、その選択肢を最適化することで経営基盤の安定と成長領域への投資の双方を両立することを当社がコントロールできることにあります。

当社の協業モデルパイプラインでは、最初に製薬企業等のパートナーとのターゲットの合意の基に共同研究開発契約を締結し、当社の技術プラットフォームであるCRISPR-GNDM^®技術を使用することに伴う共同研究開発の契約一時金（A）を受領します。共同研究開発契約後は、当社米国子会社においてパイプラインの開発を行い、その進捗に応じて共同研究開発のマイルストン収入（B）を受領します。プロトタイプ分子^※27の作成、システムの最適化、動物モデルでの検証を経て、通常は前臨床試験の前の段階で将来の製造販売権の全てあるいは一部を譲渡するライセンス契約を締結し、ライセンスの契約一時金（C）を受領します。ライセンス契約締結後は、パートナーまたは共同で開発を行い、その開発の進捗に応じて当社はライセンスの開発マイルストン収入（D）を受領します。また、上市後は売上の一部からライセンスのロイヤルティ収入（E）及び一定の売上条件を達成した場合にライセンスのセールスマイルストン収入（F）を受領する予定です。ライセンス契約締結後のパイプラインの開発及び販売はパートナーに委ねられており、したがって、（D）、（E）及び（F）について当社でのコントロール及び売上予測は困難になるという特徴があります。

当社の自社モデルパイプラインでは、まずCRISPR-GNDM^®技術でターゲットにする疾患及び遺伝子の決定から始まります。これは、メカニズムに基づいて妥当と思われる遺伝子を絞り込み、その中でアンメットメディカルニーズ^※28があるものを各疾患領域の専門家と綿密なディスカッションを通じて検証を行います。その後に当社技術を用いて、ターゲットに対して有効なプロトタイプ分子の作成を行います。さらにシステムの最適化を行いながら、疾患細胞、動物モデルなどを用いて実際に有効であるかどうかの検証を行います。この後に前臨床試験などによって毒性及び有効量の見積りを行い、GMP^※29に準拠した原体の製造を行い、GLP^※30準拠の前臨床試験を行うこととなります。

一般的には、当社が一定の開発段階まで開発を進めた後に、パートナーとのライセンス契約を行い、ライセンスの契約一時金（C）を受領する予定です。パートナーは、それ以降の開発及び販売を引き継ぐことになり、その開発の進捗に応じて当社はライセンスの開発マイルストン収入（D）、上市後は売上の一部からライセンスのロイヤルティ収入（E）及び一定の売上条件を達成した場合にライセンスのセールスマイルストン収入（F）を受領する予定です。

＜当社のビジネスモデル＞

＜当社の一般的な収入形態＞

＊：現時点での実績はないが、将来計画している収益。

当社の開発パイプラインは、パートナーと共同で開発する協業モデルパイプラインと自社で開発する自社モデルパイプラインにより構成されています。

2023年２月末現在において、２品目の協業モデルパイプラインと６品目の自社モデルパイプラインを有しており、進捗状況は下記のとおりとなっております。

＜当社の開発パイプライン（2023年２月末現在）＞

パートナーとの共同研究契約に基づき開発してきたMDL-201及びMDL-202は、既にライセンス契約を締結しております。MDL-201及びMDL-202のライセンス契約では契約一時金及びマイルストンの合計で380億円以上の契約を締結しており、その他に上市後の売上に応じた販売ロイヤルティが設定されており、開発の進捗にしたがって当社は当該収益を段階的に獲得することになります。

また、自社で開発する自社モデルパイプラインについても一定の段階でパートナーとライセンス契約を締結すべく取り組んでおります。

(注) １．「主要な事業の内容」欄には、セグメント情報に記載された名称を記載しております。

２．特定子会社に該当しません。

３．有価証券届出書又は有価証券報告書を提出している会社はありません。

(注) １．従業員数は就業人員（当社グループからグループ外への出向者を除き、グループ外から当社グループへの出向者を含む。）であり、臨時雇用者数（パートタイマー）は、最近１年間の平均人員（１日８時間換算）を(　)外数で記載しております。

２．当社グループは、遺伝子治療薬開発事業の単一セグメントであるため、事業部門別の人数を記載しております。

３．全社（共通）と記載されている従業員数は、管理部門に所属している従業員であります。

４．前連結会計年度末に比べ、従業員数が10名増加しております。これは研究開発活動の拡大に伴い、主として研究開発部門の増員を行ったためです。

(注) １．従業員数は就業人員（当社から社外への出向者を除き、社外から当社への出向者を含む。）であり、臨時雇用者数（パートタイマー）は、最近１年間の平均人員（１日８時間換算）を(　)外数で記載しております。

２．平均年間給与は、賞与及び基準外賃金を含んでおります。

３．当社は、遺伝子治療薬開発事業の単一セグメントであるため、事業部門別の人数を記載しております。

４．全社（共通）と記載されている従業員数は、管理部門に所属している従業員であります。

労働組合は結成されておりませんが、労使関係は円滑に推移しております。

なお、文中の将来に関する記載は、提出日現在において当社グループが判断したものであります。

(1)　 遺伝子治療薬の研究開発に関するリスク

①　遺伝子治療薬について

当社グループは、遺伝子治療薬の研究開発を主な事業活動の領域としております。遺伝子治療は国内外において治験のための環境整備や新薬承認のスピードアップが図られ、将来的な拡大が想定される事業領域でありますが、遺伝子治療の領域は新規領域であるため、研究開発の動向や規制の強化、競合技術の台頭、資金調達等において当社の想定通りに事業が進展しなかった場合には、当社グループの事業戦略や経営成績に影響を与える可能性があります。対策としては、常に最先端の科学技術や関連企業の動向をモニタリングし、適切な対応を取っていく所存です。

②　先端医療に関する事業であることに由来するリスクについて

遺伝子治療薬の開発は、遺伝子治療薬の基盤となる学問や技術が急速な進歩を遂げている中で、遺伝子治療薬そのものに関する研究開発も非常に速いスピードで進んでおり、日々新しい研究開発成果や安全性・有効性に関する知見が生まれている状況にあります。当社グループの基盤技術であるCRISPR-GNDM^®については、現時点で先進的技術であり、また学術的に見ても一部の遺伝子疾患に対して安全性・有効性・応用可能性ともに他の遺伝子治療・ゲノム編集薬よりも優位性を持つ分野があると考えております。しかしながら、当社グループの技術が常に急激な技術革新の波に追い越される可能性があります。

また、世界的な遺伝子治療薬の開発状況は、欧州、米国等の一部の国や地域で医薬品として当局より製造承認を受けて実用化され始めている段階です。これまでに網膜疾患や脊髄性筋萎縮症（SMA）、サラセミア病などに対する治療薬が承認を受けていますが、今後血友病や筋ジストロフィーに対する治療薬が承認をうけることが期待されています。日本国内においても、提出日現在で遺伝性疾患に対する遺伝子治療薬(ガン治療を目的としたものを除く)として当局から製造承認を受けたものは２つだけであり、主に特定の医療機関や研究機関が用いる高度な医療技術として比較的限定された範囲での臨床研究・臨床試験を中心として行われている段階です。

一方で、筋ジストロフィーなど全身性疾患へと適用が広げられつつある結果、いくつかのハードルも明らかになりつつあり、2021年９月初旬に米国FDAにおいて細胞・組織・遺伝子治療諮問委員会（Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee）が開催され、開発が活発化している遺伝子治療等の安全性に関しての情報共有と議論がなされ、最新の知見に基づきモニタリングすべき事項が示されました。直近では2022年３月に米国FDAよりゲノム編集医療に対するドラフトガイダンスが発行され、ゲノム編集治療薬はすでに臨床試験中のものも複数ある中で、開発、特に治験申請に対するフレームワーキングの動きが出てくるに至っています。こうしたことを含め、まだ発展途上にある遺伝子治療薬の開発実績が他の医薬品開発と比較して豊富でないことから、想定していない副作用が出る可能性があります。こうしたリスクの発生により、当社グループの事業戦略や経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

対策としては、遺伝子治療に対する対応と同様に、常に最先端の科学技術や関連企業をモニタリングし、適切な判断、アクションをとっていく所存です。

③　法規制改正・政府推進政策等の変化に由来するリスクについて

遺伝子治療薬に関連する本邦内外の法規制については、最新の技術革新の状況に対応すべく常時変更や見直しがなされる可能性があります。例えば、法律・ガイドライン等の追加・改正により、これまで認められてきた開発方針が認められなくなるリスクや当社グループの想定通りの開発契約や申請内容で薬事承認が下りない、または薬事承認の取得に想定以上の時間を要するといったリスクも否定できません。たとえ当社の製品候補が薬事承認を得られたとしても、承認後の法律・ガイドライン等の追加・改正により新たな規制に服する可能性もあります。このような事象が顕在化した場合には、当社グループの事業戦略や経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

また現在、米国や日本をはじめとする医療先進国においては先端医療に係る各種の推進政策が実施されております。これらの推進政策は、当社が推進する遺伝子治療薬に大きな影響を与える可能性がありますが、その影響の内容・大きさは現時点で定かではないことから、当社が予見しえない推進政策が採られた場合には、当社グループの事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

対策としては、法規制の流れをモニタリングしていくと同時に、必要な場合には独自あるいは業界団体を通じてしかるべき働きかけを行い、当局の合理的な政策形成に関与していくことも必要であると考えています。

④　ヒトまたは動物由来等の原材料の使用に関するリスクについて

一般的に遺伝子治療薬は、ヒト細胞・組織を利用したものであり、利用するヒト細胞・組織に由来する感染の危険性を完全に排除し得ないことなどから、原材料の安全性に関するリスクが存在するとされています。また遺伝子治療薬は、原材料や製造工程で使用する培地に動物由来原料を使用しており、この動物由来原料の使用によって未知のウイルスによる被害等が発生することが否定できないため、これらのリスクが当社グループの事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。対策としては、技術的にこうしたリスクを生じる原料の使用を回避する手段を模索すると同時に、現行の方法でも必要なリスク低減措置をおこなっていく所存です。

⑤　ゲノム編集技術における競合リスクについて

CRISPR/Cas9は、2012年にUCB及びブロード研などで発見された新たなゲノム編集技術ですが、以前から研究されてきたジンクフィンガー（ZFN）、メガヌクレアーゼ（Meganuclease）、タレン（TALEN）及びその派生型といった別のゲノム編集技術もあります。さらにCRISPR技術においてもCas9の他にCas12a、Cas12f、Cas13、Cas14、CasX、CasΦといった別のCasファミリーが見つかっており、CRISPR/Cas9の代替手段となり得る可能性があります。ゲノム編集は、国際的な巨大企業を含む国内外の数多くの企業や研究機関等による激しい競争状態にあり、その技術革新は急速に進んでいる状況であります。

CRISPR-GNDM^®技術は、遺伝子を切らない方法による安全性への訴求及び酵素の小型化による細胞内部への到達性の高さから、ゲノム編集や一般の遺伝子治療と棲み分けができる分野が多数ある一方で、一部の対象疾患においては他のモダリティによる開発品と競合するものがあります。また、CRISPR-GNDM^®技術と同じようにエピジェネティクスの操作により遺伝子制御をする技術として、Sangamo社（Sangamo Therapeutics Inc. 米国カリフォルニア州、ティッカーシンボル「SGMO」）が開発を行うZFP-TFのように他のDNA結合モチーフを用いることにより遺伝子制御を実現することも可能です。Chroma Medicine（Chroma Medicine, Inc. 米国マサチューセッツ州）あるいはTune Therapeutics （Tune Therapeutics, Inc. 米国ノースカロライナ州）といったエピジェネティクスの直接制御を標榜する会社がここ数年で複数設立されています。さらにはウィルスベクターやナノカプセル（LNP）などの技術革新により、より大きいサイズの分子を遺伝子導入するような技術も模索されております。これらは小型化を必要としないことにつながり、当社技術を迂回してCRISPRに基づく遺伝子制御をおこなうことを可能にします。これらの競合相手や今後開発されてくる可能性のある新技術との競争において必ずしも当社グループが優位性をもって継続できるとは限らず、研究、開発、製造及び販売のそれぞれの事業活動における競争の結果により、当社グループの業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。

対策としては、各要素技術のさらなるバージョンアップを行っていくと同時に、最新の技術の動向をモニタリングしながら必要な技術については導入などを検討していくことで、当社技術の保護・強化にむけて努力を続けて参ります。また、当社グループの技術等の優位性を確保できるパイプラインを優先しながら研究開発を進めて、仮に競合優位性を保てないと判断したものについては、中止等の判断を含むポートフォリの見直しを随時行なっていきます。

⑥　遺伝子治療及びゲノム編集に対する社会的意識形成のリスクについて

遺伝子治療やゲノム編集は、病気の原因となっているヒトの遺伝子を操作する治療方法です。一方で、遺伝子操作に対する社会の理解は、食品や植物などに使われている遺伝子組み換え技術などの様々な遺伝子関連技術と混同されて正しい理解が進んでいない状況にあります。また、2018年末に中国の研究者がヒト受精卵のゲノム編集を行い、操作された受精卵から実際に子供が産まれたと報告し、ゲノム編集に対する倫理面での課題を提起させるきっかけとなりました。こうした当社グループ以外の他グループによる社会倫理または生命倫理から逸脱した行為が発生した場合、遺伝子治療やゲノム編集に係る自由な研究活動に対する規制の強化や社会的信頼の失墜を通じて、当社グループの事業展開にも重大な影響を及ぼす可能性があります。対策としては、当社グループは遺伝子治療やゲノム編集に対する正しい理解とその中で当社技術の安全面における優位性の理解を浸透させるべく、各種シンポジウムなどに参加するなど情報発信を行い、啓蒙によってこれらのリスクを低減する努力をしてまいります。

⑦　遺伝子治療薬に係る将来的な治験の実施について

当社グループは、将来的にパートナーあるいは当社グループにより開発されたCRISPR-GNDM^®に基づく遺伝子治療薬の治験を計画しております。治験計画は、独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA:Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）やFDAなどの当局と事前に相談し、綿密な計画を立てていくことになりますが、いまだ遺伝子治療薬の治験実施例は多くはないことから、治験に必要とされる患者を適切に確保できないこと、治験実施施設における各種手続きが計画通り進行しないこと等の様々な要因によって遅延する可能性があります。さらに、安全性に関する許容できない問題が生じた場合や、期待した有効性を確認できない場合には、開発を中止するリスクがあります。このような場合、当社グループの事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。対策としては、規制動向のモニタリングと同時に患者団体などとの連携を図ることで、適切な患者リクルートのアセスメントと実行を実現できる方法を模索して参ります。

(2)　医薬品業界に関するリスク

①　新薬開発の不確実性について

医薬品の開発には多額の研究開発投資と長い時間を要しますが、臨床試験で有用な効果を発見できないこと等により研究開発が予定通りに進行せず、開発の延長や中止の判断を行うことは稀ではありません。また、日本国内はもとより、海外市場への展開においては、各国の薬事関連法規等の法的規制を受けており、新薬の製造及び販売には各国別に厳格な審査に基づく承認を取得しなければならないため、有効性、安全性、品質等に関する十分なデータが得られず、予定していた時期に上市ができず延期になる、または上市を断念する可能性があります。上市時期の延期となった場合には、当社グループのパイプラインにおいて追加の資金投入が必要になるほか、特許権の存続期間までの期間が短くなり、投資した資金の回収に影響を及ぼす可能性があります。また、上市を断念した場合には、投じた研究開発資金が回収できなくなります。こうした事象は当社グループのパイプラインを他社にライセンスアウトする協業モデルパイプラインでも同様であり、想定したマイルストン収入やライセンス収入が得られなくなるなどの影響が生じます。こうした事態が発生した場合には、当社グループの業績や財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。対策としては、パートナー企業との連携やパイプラインのポートフォリオ化を行うことでリスクの分散を行うとともに、適切なポートフォリオの入れ替えを含む見直しを随時行うことで不確実性を可能な限りヘッジしていく予定です。

②　副作用発現及び製造物責任について

医薬品は、臨床試験段階から上市後において、予期せぬ副作用が発現する可能性があります。当社グループは、こうした事態に備えて、前臨床段階から多面的な安全性の検討や可能な限りのリスクを低減する努力を行い、然るべき研究開発段階において製造物責任を含めた各種賠償責任に対応するため適切な保険に加入する予定でおりますが、最終的に当社グループが負担する賠償額の全てに相当する保険金が支払われる保証はありません。また、当社グループに対する損害賠償の請求が認められなかったとしても、製造物責任請求等がなされたこと自体によるネガティブ・イメージにより、当社グループ及び当社グループの製品に対する信頼に悪影響が生じる可能性があります。これら予期せぬ副作用が発現した場合、当社グループの業績及び財政状態に重大な影響が及ぶ可能性があるとともに、社会的信頼の失墜を通じて当社グループの事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

③　国内外の薬事法その他の薬事に関する規制について

医薬品業界は、研究、開発、製造及び販売のそれぞれの事業活動において、各国の薬事法（わが国においては「薬機法」）及びその他の関連法規等により、様々な規制を受けております。

現在のところ、当社グループのパイプラインは研究開発段階にあり、わが国の厚生労働省、アメリカ食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）等から上市のための認可は受けておりませんが、今後、各国の薬事法等の諸規制に基づいて医薬品の製造販売承認申請を行い、承認を取得することを目指しております。

当社グループのパイプラインについても、上記の規制をクリアするための体制整備が求められることになります。また、各国の薬事法及びその他の関連法規等は随時改定がなされるものであり、さらなる体制の整備・変更を求められることが考えられます。こうした規制への対応を適切に行えなかった場合、また規制対応に多額のコストを要すことにより、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

なお、当社グループでは米国マサチューセッツ州ウォルサム市に研究開発拠点を有しており、州及び市当局の各種規制等に準拠して研究開発活動を行っております。

④　国内外における医療費抑制策について

当社グループの遺伝子治療薬の最重要ターゲットである米国において、2010年３月に改定された医療保険改革法案等による先発医薬品への価格引下げ圧力及び低価格のジェネリック医薬品の使用促進が進んでいます。また米国でも医療費抑制政策を発表しており、保健医療制度に大きなインパクトがある可能性があります。日本国内においても、政府は増え続ける医療費に歯止めをかけるため、医療費の伸びを抑制していく方針を示しており、定期的な薬価引き下げ及びジェネリック医薬品の使用促進等が進んでいます。当社グループ、またはパートナーにライセンスした医薬品候補が上市された場合には、各国政府の医療費抑制に基づく薬価政策の影響を直接、若しくは間接に受け、当社グループの収益、若しくはパートナーからのロイヤルティ収入に影響を及ぼすことになり、当社グループの業績及び財政状態に影響を及ぼす可能性があります。

(3)　事業遂行上のリスク

①　主要な事業活動の前提となる事項について

当社グループは、国立大学法人東京大学（以下、「東京大学」という。）との間において一部の特許のライセンスを受けるほか、特許権について共同保有するなどしております。同大学との間では、改変Cas9にかかる同大学出願の特許及び同大学との共有特許について、独占的実施権の許諾を受け、その対価として、契約一時金及びかかる特許権を第三者に実施許諾した場合の収入（契約一時金、マイルストン収入、ロイヤルティ収入）の一定料率に相当する金額を同大学に支払うこと等を定めた下記の契約を締結しており、事業に関わる重要な契約であると認識しております。

またEditas Medicine, Inc.（米国マサチューセッツ州、ティッカーシンボル「EDIT」。以下、「エディタス社」という。）との間においては、特許のライセンス契約を締結しております。同社との間では、同社がライセンス権を有するCRISPR/Cas9特許について、非独占的実施権の許諾を受け、その対価として、契約一時金を支払っております。これに加え、事業の進捗に伴うマイルストン、サブライセンス収入及び上市後のロイヤルティ等を同社に支払うことを定めた下記の契約を締結しており、事業の根幹に関わる重要な契約であると認識しております。

現時点では、東京大学及びエディタス社との取引については良好な関係を維持しつつも、当社グループまたは株主の利益を害することのないよう法規制を遵守するとともに、取締役会の監視等を通じて十分留意しております。下記契約の継続に支障をきたす要因は発生しておりませんが、今後、当該契約の継続に支障をきたす要因が発生した場合、あるいは当社にとって不利な契約改定が行われた場合及び契約期間満了後に契約が継続されない場合は、当社グループの利益及び社会的評価を損ねる可能性があり、その結果として当社グループの事業、業績や財務状況等に重大な影響を及ぼす可能性があります。

なお、下記の契約のうち独占ライセンス契約には、当事者の双方において契約解除条項として、契約条項の違反を是正しないとき、監督官庁から営業の取り消しまたは停止等の処分を受けたとき、会社更生手続開始、民事再生手続開始及び破産手続開始の申立てをし、もしくは申立てを受けたとき、解散、事業を反社会的勢力等の法的、社会的に重大な問題がある先に譲渡した場合等が定められております。またNon-Exclusive License Agreementにおいては、当事者の双方において契約解除条項として、契約条項の違反及び不履行を一定期間内に是正しないとき、並びに当事者による、または当事者に対する倒産手続き開始の申立てがされ、一定期間内に却下されなかったときが定められております。

いずれの契約においても当該条項に該当する事案が発生する可能性は極めて低いと考えておりますが、何らかの理由により当該条項に抵触した結果、契約が解除された場合に当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

また当社グループは、協業モデルパイプラインと自社モデルパイプラインを組み合わせることによって、協業モデルの利点である早期の収益獲得と自社モデルの利点である将来の大きなアップサイドである上市後の収益獲得の両者の特徴を組み合わせた、「ハイブリッドモデル」のビジネスモデルで研究開発を進めており、現時点で共同研究開発及びライセンス契約締結済みの２つのパイプラインがあります。下記のライセンス契約に関しては、いずれも当社事業の根幹に関わる重要な契約であると認識しております。

現時点では、下記契約の継続に支障をきたす要因は発生しておりませんが、当該契約の継続に支障をきたす要因が発生した場合、あるいは当社にとって不利な契約改定が行われた場合及び契約期間満了後に契約が継続されない場合は、当社グループの事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

なお、下記の契約には当事者の双方において契約解除条項として、契約条項の違反に対して一定期間内に是正しないとき、倒産手続の開始の申立てをしたとき等が定められております。また、任意解除の条項としてアステラス製薬株式会社との契約には、当社に対する一定の期間前の通知により契約を解除することができる旨を定めております。

当該条項に該当する事案が発生する可能性は極めて低いと考えておりますが、何らかの理由により当該条項に抵触した結果、契約が解除された場合に当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

②　特定の技術への依存について

当社の協業モデルパイプライン及び自社モデルパイプラインは、いずれも当社の創薬開発プラットフォームシステム（CRISPR-GNDM^®）により創製される遺伝子治療薬で構成されています。CRISPR-GNDM^®技術は新規性・進歩性を有するオリジナリティの高いものであり、容易に代替技術が生まれて当社の存在価値が危ぶまれるような事態になることは想定し難いと考えております。しかしながら、CRISPR-GNDM^®技術に対する製薬企業の評価が変化した場合や当社のCRISPR-GNDM^®技術がパートナーの医薬品開発に貢献できない事態が生じた場合には、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

③　協業モデルパイプラインについて

当社グループは、開発中の遺伝子治療薬に関し、パートナーである製薬会社と共同研究開発契約及びライセンス契約を締結しており、これらの契約によるパートナーと締結する共同研究開発契約による開発協力金並びに現在開発中のパイプラインのライセンスアウト時の契約一時金、開発進捗に伴うマイルストン収入及びロイヤルティ収入等による収入を元にした事業収益計画を有しています。

しかしながら、このような提携契約には、パートナーによる解除が可能である旨の条項が含まれていることがあるため、パートナーの経営方針の変更や経営環境の極端な悪化等の当社がコントロールし得ない何らかの事情により、期間満了前に終了する可能性があります。現時点では現在のパイプラインに対してこれらの契約が終了となる状況は発生していませんが、本契約が期間満了前に終了した場合は、当社グループの業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。

また、当社がパートナーにライセンスアウトした医薬品候補は、パートナーが主体となって臨床試験及び承認申請を行うことになりますが、その進捗と結果が当社の事業戦略及び経営成績に大きな影響を及ぼします。当社は、ライセンスアウト後もパートナーをサポートしますが、臨床試験及び承認申請はパートナーが行うものであり、当社でコントロールすることはできません。したがって、臨床試験及び承認申請の進捗が当社の予期しない事由により遅滞が発生すること、臨床試験及び承認申請が断念されることによりマイルストン収入やロイヤルティが得られず、当社の事業計画や経営成績、財政状態に重要な影響を及ぼす可能性があります。

なお、当社グループでは今後、こうした開発中のパイプラインの中断や中止による経営成績や財政状態への影響を避けるため、パイプラインの複線化を行うとともに、早期より共同開発パートナーとの提携やライセンスアウトすることによって将来収益の一部を提供することと引き換えにリスクの低減を行います。また、技術的問題が要因で開発の中断が発生した際には、成功確率がより高いターゲットへ研究資源の再配分を実施します。一方でパートナーの戦略的判断による場合で当社グループが開発継続に合理性があると判断する場合は、自社または別のパートナーとの協業によって開発を継続することを検討いたします。

さらに、製造販売承認後の販売計画はパートナーに依存しており、パートナーの経営方針や販売計画の変更、経営環境の悪化等により販売計画を達成できない等の可能性があります。

そのほか、医薬品の研究開発には多額の資金が必要となることから、当業界においては組織再編やM&Aが盛んであり、パートナーの組織再編、競合他社による買収（競合他社から買収される）など、業界における競争の構図が短期間に塗り替えられる可能性があります。こうした大規模な企業組織再編が当社のパートナーに生じた場合、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

対策としては、パートナー企業との連携やパイプラインのポートフォリオ化を行うことでリスクの分散を行うとともに、適切なポートフォリオの入れ替えを含む見直しを随時行うことで不確実性を可能な限りヘッジしていく予定です。

④　共同研究開発間のコンフリクトについて

提出日現在、当社の協業先としてのパートナーは１社であります。パートナーまたはパートナー候補の製薬会社は、独自戦略に基づきターゲット遺伝子を絞り込んでおります。遺伝子疾患のターゲットとなる遺伝子は数千ありますが、パートナーまたはパートナー候補の間で意中のターゲット遺伝子が競合してしまう可能性があります。当社はターゲット毎に排他的契約を結んでいることから、後から既にパートナーと契約を締結済みのターゲットを希望する製薬会社が現れた場合には、当社は新たな共同研究開発契約や新たなターゲットが獲得できないなど、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

⑤　自社モデルパイプラインについて

当社グループでは、協業モデルパイプラインの他に自社モデルパイプラインの研究開発を進めております。これらのプログラムは非臨床試験において、GMPに準拠した原体の製造を行い、GLP準拠の前臨床試験を行う計画です。自社モデルパイプラインについては、研究開発が順調に進展し、臨床試験まで当社の負担で実施する段階になると、多額の開発費用を要する状態になる可能性があります。また、自社モデルパイプラインの研究開発が自社の理由あるいは外注先などの理由によって順調に進展しない場合には、将来の事業化のタイミングが遅れることによって収益化のタイミングが遅延したり、あるいは競合企業の事業化に遅れをとることで事業化の可能性を失ったりする可能性があります。さらに開発の各段階で、技術上の理由あるいは戦略上の理由でパイプラインの開発を中断することがあり、その場合にはそれまでに投資した研究開発費を回収できない可能性があり、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。対策としては、適切なプロジェクト管理を行うことによって遅延のリスクを低減するとともに、複数の委託先候補との協議を並行して行い、必要なプロレスについては複線化を検討することによってバックアップが可能な体制を構築することでタイムラインに遅延が生じないようなスロットの確保を目指してまいります。

⑥　情報管理について

当社グループの事業は、パートナーである製薬会社からターゲットの情報を預かる立場にあります。そのため、当社グループは、従業員との間において顧客情報を含む会社の情報の保護に係る誓約書を徴求し、会社情報の漏洩の未然防止に努めております。また当社グループの固有の技術、パイプライン、それらの開発の進捗状況などは重要な情報であり、これらにアクセスが可能な役員、従業員、共同研究先、アドバイザーなどから漏洩する可能性があります。当社グループは漏洩防止のためのセキュリティー対策を行っておりますが、万一顧客の情報を含む会社の情報が外部に漏洩した場合は、当社グループの信用低下を招き、事業戦略に影響を及ぼす可能性があります。

⑦　投資に関するリスク

当社グループでは、常に最先端の技術開発に取り組み、周辺領域を含め当事業に参入している企業や潜在的な競争相手に先んじるため、関連する技術や特許を保有する企業に対して投資という形で提携を進める可能性があります。投資先の選定やその投資価額の妥当性等においては、第三者機関の評価を得たうえで慎重に進めてまいりますが、投資先において予期せぬ問題が生じた場合や、予想通りに研究開発が進まない場合には、投資したものの価値が毀損し、当社グループの事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

⑧　他社との戦略的提携・企業買収等の成否について

当社グループは、競争力の強化及び事業分野の拡大等のため、他社の事業部門の譲受け、他社の買収、他社との業務提携、合弁会社の設立、他社への投資等の戦略的提携など（以下、「戦略的提携等」という。）を行うことがあります。こうした戦略的提携等については、提携先企業との思惑に相違が生じて提携・統合が円滑に進まない可能性や当初期待していた効果が得られない可能性、投資した金額の全部または一部が回収できない可能性があります。また、提携先企業が当社グループの利益に反する決定を行う可能性があり、提携先企業が事業戦略を変更した場合など、当社は戦略的提携等の関係を維持することが困難になる可能性があり、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

(4)　知的財産権に関するリスク

①　自社特許等の取得・出願状況等について

当社グループは事業において様々な発明及び特許の出願をしておりますが、これらは単独、あるいは東京大学やパートナーと共同で出願したものを含みます。さらには東京大学が単独で出願し、ライセンス契約により当社グループに独占的あるいは非独占的な実施権が許諾されているものが存在します。

これらの特許の一部は審査中の段階にありますが、出願中の発明すべてについて特許査定がなされるとは限らず、特許権が設定登録された場合でも特許異議申立制度により特許の全部または一部の請求項が無効化される可能性があります。また、特許権侵害訴訟の提起や特許無効審判が請求されるなど特許権の有効性、帰属などに係る法的な紛争が生じ、当社グループが実施する権利に何らかの悪影響が生じる可能性があります。さらに、当社グループが実施する特許権を上回る優れた技術の出現により、当社グループが有する特許権に含まれる技術が陳腐化する可能性があります。こうした事態が生じた場合には、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

そのほか、東京大学が出願人である発明または特許権に関して、当社グループは契約により第三者サブライセンス権付き独占実施・許諾権を獲得しておりますが、当該契約の内容が変更されることや、期間満了及び解除等により契約が終了した場合において、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。

②　職務発明に対する社内対応について

当社グループが職務発明の発明者である役職員等から特許を受ける権利を譲り受けた場合、当社グループは日本の特許法が適用されるときには、同法に定める「相当の利益」を支払うことになります。職務発明の取扱いにつき、相当の利益の支払請求等の問題が生じた場合には、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。対策としては、その取扱いについて社内規則等でルールを定めると同時に職務発明に関しては研究員との間でPatent Assignment Agreement(特許譲渡契約)を締結しており、これまでに発明者との間で問題が生じたことはありません。

③　第三者知的財産権について

当社グループは、その事業を遂行していく中で、自社で特許権または特許権にかかる独占的な実施権など一定の排他的権利を確保した上で事業を行っておりますが、その他にも第三者が有する知的財産権を使用することがあります。CRISPRによるゲノム編集領域では現在知的財産権が複雑に入り組んでおり、当社グループでその事業に必要な知的財産であると特定している知的財産権以外のグループの知的財産に抵触している可能性があります。当社では適法な手続きのもとに知的財産権を使用することとしており、必要な知的財産権は製造販売に至るまでにライセンス契約などにより順次取得していく計画にしておりますが、第三者の知的財産権に関連して係争が生じる可能性もあります。当社では、第三者の知的財産権に抵触することを回避するため、調査、検討及び評価等を随時実施し、必要に応じて遅滞なく実施許諾契約（ライセンス契約）を締結しておりますが、今後、事業の拡大とともにこのようなリスクは増大するものと思われます。またライセンス契約などにより利用許諾をうけた実施権についても期間満了や解除等により権利が失われる可能性があります。当社グループは、知的財産権に関する管理体制をより強化していく方針でありますが、訴訟等が提起された場合、当社の事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

また、当社グループが有する知的財産権が第三者により侵害される可能性もあります。当社グループとしては、このような場合には知的財産権保護のために必要な法的措置を検討していく方針ですが、費用対効果や第三者から特許無効審判等を提起される可能性なども勘案し、あえて法的措置に踏み切らない可能性も否定できません。その場合、当該第三者が当社グループと競合する事業を行う可能性も否定できないことから、当社グループの事業戦略及び経営成績に重大な影響を及ぼす可能性があります。

当社グループが有する特許出願、ライセンスされた特許及びその他の知的財産は、優先権紛争または発明者紛争及び同様の手続きの対象となる場合があります。当社グループまたは当社グループのライセンサーが、これらの手続きのいずれかで失敗した場合、第三者からライセンスを取得することが必要となる場合がありますが、これらの場合にライセンスを商業的に合理的な条件で利用できない、または全く利用できないことにより、当社グループの事業戦略に重大な影響を及ぼす可能性があります。

④　CRISPR領域に係る知的財産権について

当社の事業領域にしているCRISPR領域は、基本特許が紛争中の状況下で新しい特許が次々に生み出されている状況にあり、関連領域の知的財産権の全体像は引き続き混沌としたままであることが予想されています。

また、これまでにCRISPRの有力な基本特許を有するブロード研の知的財産を元にエディタス社、もう一方の有力な基本特許を有するUCB＝オーストリアVienna大学特許を元にインテリアセラピューティックス社（Intellia Therapeutics Inc. 米国マサチューセッツ州、ティッカーシンボル「NTLA」）及びクリスパーセラピューティックス社（CRISPR Therapeutics AG スイスバーゼル市、ティッカーシンボル「CRSP」）が設立されています。

現在、いずれのグループも完全な形での特許ライセンスを取得しないまま開発を行っている状況です。これは、医薬品開発において、承認申請にかかるあらゆる情報の作成と合理的に関連する特許発明の使用は、ボーラー条項の免責範囲（セーフハーバー）に当たるとの判決にしたがっています。当社グループを含めていずれの会社も必要な知的財産権が明確になり、かつ開発段階が進んで上市が近づいたところではライセンスを取得していくことになると考えられています。しかしながら、当社グループまたは当社グループのライセンサーがこれらのライセンスの取得手続きのいずれかで失敗した場合、ライセンスを商業的に合理的な条件で利用できない、または全く利用できないことにより当社グループの事業戦略に重大な影響を及ぼす可能性があります。

対策としては、自社特許を含めて各プロダクトに係るその他の特許の保護を図る一方で、必要な特許の導入も並行して検討していきます。

⑤　CRISPR/Cas9 に係る特許のライセンスについて

当社グループは、CRISPR/Cas9の基本特許に関して、米国ハーバード大学（以下、「Harvard」という。）、ブロード研（本項には、ブロード研－米国マサチューセッツ工科大学（以下、「MIT」という。）、ブロード研－Harvard－MIT及びブロード研－Harvard－MIT－米国ロックフェラー大学で共同保有する特許も含む）（総称して以下、「ボストンライセンスパーティ」という。）、米国マサチューセッツ総合病院及び米国デューク大学がそれぞれ保有する特許などについてライセンスを受けているエディタス社とライセンス契約を締結しています。エディタス社がライセンス権を有する「ボストンライセンスパーティ」特許は、現在、カリフォルニア大学、ウィーン大学、及びエマニュエル・シャルパンティエ氏（総称して以下、「カリフォルニア大グループ」という。）が共同で所有する米国特許出願とインターフェアランス^※32（インターフェアランス番号106,048号）という先発明者を争う紛争下にありましたが、2018年９月10日に連邦巡回区控訴裁判所（CAFC）は、米国特許商標庁審判部（以下、「PTAB」という。）が出した「事実上の干渉はない」との決定を是認する判決を下しました。

また、2019年６月24日にPTABは、当社グループがライセンス権を有するボストンライセンスパーティが共同所有している13の米国特許と１つの米国特許出願^※33と、カリフォルニア大グループが出願する10件の米国特許出願^※34との間で、ボストンライセンスパーティがシニアパーティ（senior party：最先の出願日を有する出願人、または特許権者）、カリフォルニア大グループをジュニアパーティ（junior party：自己が先に発明した事実の立証責任を負います）としてインターフェアランス（インターフェアランス番号106,115号）の手続きに入ったと宣言を行い、その後、PTABは、2019年８月26日、ジュニアパーティの４件の特許出願をインターフェアランスの対象に追加しました。そしてPTABは、2022年２月28日に本件インターフェアランスについても「事実上の干渉はない」とするボストンライセンスパーティの権利を認める判決を下しました。

上記２件の米国のインターフェアランスの結果はボストンライセンスパーティの権利について、当事者に有利に解決されることとなり、従って当社がエディタス社を通じて受けるCRISPR基本特許が有効であることが示されたことになります。しかしながらこれはカリフォルニア大グループの特許を否定するものではなく、将来的に製造販売の段階においてカリフォルニア大グループの特許が引き続き必要となった場合において、商業的に合理的な条件でライセンスを取得することができない、または必要なライセンスを取得する交渉に時間が掛かる場合には製造販売ができない、あるいは遅延する可能性があります。また基本特許が非独占的でライセンスされる場合で、かつ当社がコントロールする他の特許によって他者排除ができなかった場合には、競合他社や他の第三者が当該基本特許にアクセスをすることによって類似したあるいは同等の効果を与える技術によって当社製品と競合する製品が上市される可能性があります。このような場合で、かつ当社技術による製品がそれらの他技術による競合製品に開発時期、性能などの面で劣後する場合には、製品候補について商品化できない、または商品化の取り組みが大幅に遅れる可能性があり、その結果として当社事業や経営成績に重大な影響を与える可能性があります。

上記のリスクを最小にするため、当社グループではカリフォルニア大グループの特許に関してもライセンスの取得などに向けて適切な行動をとっております。

(5)　業績・財政状態等に関するリスク

①　マイナスの繰越利益剰余金の計上

当社グループは、遺伝子治療薬の研究開発を行う創薬ベンチャー企業であります。一般的に医薬品の研究開発には多額の初期投資を要し、その投資資金回収も他産業と比較して相対的に長期に及ぶため、ベンチャー企業が当該事業に取り組む場合は、期間損益のマイナスが先行する傾向にあります。当社グループも、提携締結や開発の進捗に応じて契約一時金や開発マイルストンなど一時的に収益が計上されることがあるものの、開発中の新薬の販売が開始されるまでは事業収益、当期純利益（損失）は不安定に推移する可能性があります。また、開発の進捗や結果によっては、将来において計画通りに当期純利益を計上できない可能性があります。さらに、当社事業が計画通りに進展せず当期純利益を獲得できない場合には、一時的に繰越利益剰余金がマイナスとなる可能性があります。対策としては、自社モデル及び協業モデルの２種類のパイプラインを組み合わせたハイブリッドモデルにより、安定的な将来の利益拡大を目指しております。

②　収益計上が大きく変動する傾向

当社グループの事業収益は、現在開発中のパイプラインのライセンスアウト時の契約一時金、開発進捗に伴うマイルストン収入及びロイヤルティ収入に大きく影響されるため、その計上時期や金額によっては事業収益、当期純利益（損失）は不安定に推移する可能性があります。対策としては、自社モデル及び協業モデルの２種類のパイプラインを組み合わせたハイブリッドモデルにより、パイプラインの更なる重層化及びポートフォリオ化を図ることで、安定的な将来の利益拡大を目指しております。

③　為替変動について

当社グループの主たる事業である研究開発は、現在、米国子会社を中心として活動しております。米国子会社の取引通貨は米ドルであり財務諸表も当該通貨で作成されます。したがって、連結財務諸表を作成する過程において、当該財務諸表は、外貨建取引等会計処理基準に沿って日本円に換算されるため、大幅な為替相場の変動があった場合には、当社グループの業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。

④　資金繰りについて

当社グループが属する研究開発型企業は、一般的に多額の研究開発資金を必要とし、また研究開発費用の負担により長期にわたって先行投資の期間が続きます。この先行投資期間においては、継続的に営業損失を計上し、営業活動によるキャッシュ・フローはマイナスとなる傾向があります。当社も営業活動によるキャッシュ・フローのマイナス計上期間が長く、かつ現状では安定的な収益源を十分には有しておりません。このため、必要なタイミングで資金を確保できなかった場合には、当社事業の継続に重大な懸念が生じる可能性があります。対策としては、安定的な収益源を確保するまでの期間においては、必要に応じて適切な時期に資金調達等を実施し、財務基盤の強化を図る方針であります。

⑤　調達資金使途について

当社グループが上場時の公募増資により調達した資金は、医薬品の研究開発を中心とした事業費用に充当しております。ただし、新薬開発に関わる研究開発活動の成果が収益に結びつくには長期間を要する一方で、研究開発投資から期待した成果が得られる保証はなく、その結果、調達した資金が期待される利益に結びつかない可能性があります。対策としては、調達した資金が期待される利益に結びつくように自社モデル及び協業モデルの２種類のパイプラインを組み合わせたハイブリッドモデルにより、安定的な将来の利益拡大を目指しております。

⑥　新株発行による資金調達について

当社グループは将来の研究開発活動の拡大に伴い、増資を中心とした資金調達を機動的に実施していく可能性があります。その場合には、当社の発行済株式数が増加することにより、１株当たりの株式価値が希薄化する可能性があります。対策としては、新株発行による資金調達した資金が期待される利益に結びつくように安定的な将来の利益拡大をさせることで、希薄化を少なくする方針であります。

⑦　新株予約権について

当社は、長期的な企業価値向上へのインセンティブや優秀な人材の確保等を目的に、ストック・オプション制度を採用しています。会社法第236条、第238条及び第239条の規定に基づき、株主総会の承認を受け、当社取締役、従業員、子会社従業員及び外部協力者に対して新株予約権の発行と付与を行っています。今後も優秀な人材の確保のため、同様のインセンティブ・プランを継続する可能性があります。提出日の前月末現在、これら新株予約権による潜在株式数は1,478,800株であり、当社の発行済株式総数30,092,500株の4.9％に相当しています。

また当社は、2022年11月18日取締役会決議に基づき、2022年12月６日に野村證券株式会社を割当先とする行使価額修正条項付第9回新株予約権（第三者割当）58,000個（5,800,000株）を発行しました。提出日の前月末現在、これら新株予約権による潜在株式数は4,920,000株であり、当社の発行済株式総数30,092,500株の16.3％に相当しています。当該新株予約権の詳細につきましては、「第４　提出会社の状況　１株式等の状況　（２）新株予約権等の状況　③その他の新株予約権等の状況」をご参照ください。

これら新株予約権の権利が行使された場合は、当社の１株当たりの株式価値は希薄化する可能性があります。

対策としては、新株予約権の発行により期待される利益に結びつくように安定的な将来の利益拡大をさせることで、希薄化を少なくする方針であります。

⑧　配当政策について

当社は創業以来、株主に対する剰余金の分配を実施しておりません。現時点においては、繰越利益剰余金がマイナスであるため当分の間は配当を実施せず、研究開発資金の確保を優先し、研究開発活動の継続的な実施に経営資源を投入して医薬品の承認取得・上市することが、企業価値向上、ひいては株主利益の最大化に繋がるものと考えております。対策としては、株主への利益還元について重要な経営課題と認識しており、将来的には経営成績及び財政状態を勘案しつつ剰余金の分配を検討する方針であります。

⑨　国際税務について

当社グループは、日本法人である当社、米国法人であるModalis Therapeutics Inc.より構成される資本関係となっております。このため、親子間の資本関係や取引関係から生ずる課税上の取扱いについては、国際税務、具体的には日米両国の税法及び日米租税条約の適用を受けることとなります。その中で、当社グループに不利となる税務事象の発生及び将来的に当社グループに不利となる国際税務関連の税制改正が行われる可能性を否定できません。その場合は、将来の税負担額が増加し、当社グループの業績及び財政状態に影響を及ぼす可能性があります。対策として、日米双方の税務につき、税理士等の専門家と顧問契約を締結し、当社グループに適用される税法に関して情報を収集し税務リスクの確認及び排除に努めております。

(6)　会社組織に関するリスク

①　社歴が浅いことについて

当社は、2016年１月に設立されており、設立後の経過期間は７年程度と社歴の浅い会社であります。当社の過年度の経営成績は期間業績比較を行うための十分な材料とはならず、過年度の実績のみでは今後の業績を判断する情報としては不十分である可能性があります。その対策として、当社は今後もIR活動などを通じて経営状態を積極的に開示に努めております。

②　小規模組織及び少数の事業推進者への依存について

当社グループは提出日の前月末現在、取締役６名（非常勤取締役４名を含む。）及び従業員３名、子会社従業員34名の小規模組織であり、現在の内部管理体制はこのような組織規模に応じたものとなっています。その対策として、今後業容拡大に応じて内部管理体制の拡充を図る方針であります。

また、当社グループの事業活動は、当社グループの創業者である代表取締役CEO森田晴彦をはじめとする現在の経営陣、事業を推進する各部門の責任者及び少数の研究開発人員に強く依存するところがあります。そのため、常に優秀な人材の確保と育成に努めていますが、人材確保及び育成が順調に進まない場合、並びに人材の流出が生じた場合には、当社グループの事業活動に支障が生じ、当社グループの業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。対策として、多様な人材が活躍できる人事制度や風土、従業員が働きやすい環境の整備等を通じて優秀な人材の確保に努めております。

③　人材の継続的な獲得について

当社グループは、創薬基盤技術の深化、創薬研究開発の進展を図るには、研究開発分野における専門的な知識・技能をもった優秀な人材の確保が必要であると考えております。当社グループの想定した人材の確保に支障が生じた場合、または優秀な人材の社外流出が生じた場合には、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。対策として、多様な人材が活躍できる人事制度や風土、従業員が働きやすい環境の整備等を通じて優秀な人材の確保に努めるとともに、新株予約権プランや事後交付型株式報酬制度の導入を含めた競争力のある条件での採用に努めております。

④　自然災害等の発生

当社グループは、東京都中央区に当社、米国マサチューセッツ州ウォルサム市に研究部門である子会社を設置しております。このため、現所在地の周辺地域において、地震、噴火、水害等の自然災害、大規模な事故、感染症の蔓延、テロ等が発生し、当社設備の損壊、各種インフラの供給制限等の不測の事態が発生した場合、また取引先からの試薬品等の供給不足や仕入価格の高騰、欠品による機会損失の発生により、当社グループの事業戦略及び経営成績に影響を及ぼす可能性があります。対策として、新規調達先の開拓・育成、最適な調達先の選定、調達先の分散化等により、サプライチェーンの強化に努めております。

⑤　新型コロナウイルス感染症について

新型コロナウイルス感染症は当社が拠点をおく米国および日本を含む先進国においては、ほぼ終熄し、正常化していると考えています。しかしながら、今後、変異種や他のウイルスが発生した場合、当社グループはグローバルに諸外国の取引先との間で事業を行っており、事業遂行上で様々な制約を受ける可能性が否めず、また受ける制約は広範かつ予測が困難であるために、当社グループの業績及び財政状態に重大な影響を及ぼす可能性があります。

なお、新型コロナウイルス感染症の流行の間、当社研究組織のある米国法人においては取引先、関係者及び従業員の安全を第一に考え、対策を取りながらも早期から在宅勤務とラボ勤務のハイブリッドの勤務態勢によって研究機能の全面稼働を実現してきました。新型コロナウイルス感染症の蔓延状況から得た教訓の多くは、将来、新たな感染症が発生した際に再度適用し、業務を特段の問題なく遂行できる状態にあります。

⑥　風説・風評の発生

当社グループや当社グループの関係者、当社グループの取引先等に対する否定的な風説や風評が、マスコミ報道、アナリストレポートやインターネット上の書き込み等により発生・流布した場合、それが正確な事実に基づいたものであるか否かにかかわらず、当社グループの社会的信用に影響を与える可能性があります。当社グループや当社グループの関係者及び取引先等に対して否定的な風説・風評が流布した場合には、そのネガティブなイメージにより、当社グループに対する信頼性に悪影響が生じ、業績及び財政状態に影響を及ぼす可能性があります。対策として、不当な風説・風評には厳正に対処していく一方で、常に公平公正かつタイムリーな開示を通じて当社の姿勢を堅持することに努めております。

（1)　基盤技術に関する独占ライセンス契約

（2)　当社が実施許諾を受けているライセンス契約

(3)　アライアンス契約並びに当社が許諾するライセンス契約

(注)  当該契約は、2022年12月31日に終了しました。

当社における主要な設備は、次のとおりであります。

(注) １．従業員欄の(外書)は、臨時雇用者数の平均雇用人員であります。

２．本社事務所は賃借しており、その年間賃借料は6,760千円です。

３．帳簿価額は減損損失計上後の金額であります。

(注) １．従業員欄の(外書)は、臨時雇用者数の平均雇用人員であります。

２．研究施設は賃借しており、年間賃借料は207,420千円であります。

３．帳簿価額は減損損失計上後の金額であります。

第１回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．新株予約権１個につき目的となる株式数は、100株であります。

なお、会社が普通株式について株式の分割又は併合を行う場合には、未行使の本新株予約権についてその１個あたりの目的たる株式数を次の算式に従い調整するものとし、調整により生じる１株の100分の１未満の端数は切り捨て、金銭による調整は行わない。「分割の比率」とは、株式分割後の発行済普通株式総数を株式分割前の発行済普通株式総数で除した数を、「併合の比率」とは、株式併合後の発行済普通株式総数を株式併合前の発行済普通株式総数で除した数を、それぞれ意味するものとし、以下同じとする。調整後の株式数は、株式分割の場合は会社法第183条第２項第１号に基づく株式分割の割当基準日の翌日以降、株式併合の場合は株式併合の効力発生日の翌日以降、それぞれ適用されるものとする。

会社が株主割当の方法により募集株式の発行又は処分を行う場合、株式無償割当てを行う場合、合併する場合、株式交換を行う場合、会社分割を行う場合その他必要と認められる場合には、会社は適当と認める新株予約権１個あたりの目的たる株式数の調整を行う。

２．会社が普通株式について株式の分割又は併合を行う場合には、未行使の本新株予約権について、行使価額を次の算式に従い調整するものとし、調整により生じる１円未満の端数は切り上げる。調整後の行使価額の適用時期は、「新株予約権の目的たる株式の種類及び数又はその算定方法」の調整後の株式数の適用時期に準じるものとする。

会社が、(i)時価を下回る１株あたりの払込金額での普通株式の発行又は処分(株式無償割当てを含む。以下に定義する潜在株式等の取得原因の発生によるもの、並びに合併、株式交換、及び会社分割に伴うものを除く。)、又は(ii)時価を下回る１株あたりの取得価額をもって普通株式を取得し得る潜在株式等(取得請求権付株式、取得条項付株式、新株予約権、新株予約権付社債、その他その保有者若しくは会社の請求に基づき又は一定の事由の発生を条件として普通株式を取得し得る地位を伴う証券又は権利を意味する。以下同じ。)の発行又は処分(無償割当てによる場合を含む。)を行うときは、未行使の本新株予約権について行使価額を次の算式に従い調整するものとし、調整により生ずる１円未満の端数は切り上げる。なお、上記における「取得原因」とは、潜在株式等に基づき会社が普通株式を交付する原因となる保有者若しくは会社の請求又は一定の事由を意味し、「取得価額」とは、普通株式１株を取得するために当該潜在株式等の取得及び取得原因の発生を通じて負担すべき金額を意味するものとし、以下同様とする。

上記調整による調整後の行使価額は、募集又は割当てのための基準日がある場合はその日の翌日、それ以外の場合は普通株式又は潜在株式等の発行又は処分の効力発生日(会社法第209条第２号が適用される場合は、同号に定める期間の末日)の翌日以降に適用されるものとする。

３．新株予約権の行使の条件

①　新株予約権の行使は、行使しようとする新株予約権又は権利者について、「会社が本新株予約権を取得することができる事由及び取得の条件」に定める取得事由が発生していないことを条件とし、取得事由が生じた新株予約権の行使は認められないものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

②　権利者は、当社の株式のいずれかの金融商品取引所への上場がなされるまでの期間は、新株予約権を行使することはできないものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

③　会社が「会社が本新株予約権を取得することができる事由」に定める組織再編行為を行うときに、当該組織再編行為にかかる契約書又は計画において、新株予約権の権利者に対して新株予約権に代わる再編対象会社の新株予約権を交付することが定められなかった場合には、かかる場合に会社法に基づく新株予約権の買取請求権の行使が可能となる日の前日の正午において、新株予約権は行使できなくなるものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

④　新株予約権の行使は１新株予約権単位で行うものとし、各新株予約権の一部の行使は認められないものとする。

⑤　権利者が１個又は複数の本新株予約権を行使した場合に、当該行使により当該権利者に対して交付される株式数は整数(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数の整数倍)でなければならず、１株(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数)未満の部分についてはこれを切り捨て、株式は割り当てられないものとする。かかる端数等の切り捨てについて金銭による調整は行わない。

⑥　権利者が死亡した場合には、新株予約権は行使できなくなるものとする。

⑦　その他の条件は、当社と新株予約権者との間で締結する新株予約権割当契約に定めるところによる。

４．組織再編成行為に伴う新株予約権の交付に関する事項

会社が組織再編行為を行う場合は、組織再編行為の効力発生日の直前において残存する本新株予約権の権利者に対して、手続きに応じそれぞれ合併における存続会社若しくは新設会社、会社分割における承継会社若しくは新設会社、又は株式交換若しくは株式移転における完全親会社(いずれの場合も株式会社に限る。以下総称して「再編対象会社」という。)の新株予約権を、下記の方針に従って交付することとする。但し、下記の方針に従って再編対象会社の新株予約権を交付する旨を、組織再編行為にかかる契約又は計画において定めた場合に限るものとする。

(1) 交付する再編対象会社の新株予約権の数

権利者が保有する本新株予約権の数と同一の数をそれぞれ交付するものとする。

(2) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の種類

再編対象会社の普通株式とする。

(3) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の数

組織再編行為の条件等を勘案の上、上表の「新株予約権の目的となる株式の種類、内容及び数」に準じて決定する。

(4) 新株予約権の行使に際して出資される財産の価額又はその算定方法

組織再編行為の条件等を勘案の上、上表の「新株予約権の行使時の払込金額」で定められる行使価額を調整して得られる再編後行使価額に、上記(3)に従って決定される当該新株予約権の目的である再編対象会社の株式の数を乗じた額とする。

(5) 新株予約権を行使することができる期間

上表の「新株予約権の行使期間」に定める新株予約権を行使することができる期間の初日と組織再編行為の効力発生日のうちいずれか遅い日から、上表の「新株予約権の行使期間」に定める新株予約権を行使することができる期間の末日までとする。

(6) 権利行使の条件、取得事由、その他の新株予約権の内容

上表の「新株予約権の行使の条件」に準じて、組織再編行為にかかる契約又は計画において定めるものとする。

(7) 取締役会による譲渡承認について

新株予約権の譲渡について、再編対象会社の取締役会の承認を要するものとする。

(8) 組織再編行為の際の取扱い

本項に準じて決定する。

５．2019年11月29日開催の取締役会決議により、2019年12月22日付で普通株式１株につき100株の株式分割を行っております。これにより、「新株予約権の目的となる株式の数」、「新株予約権の行使時の払込金額」及び「新株予約権の行使により株式を発行する場合の株式の発行価格及び資本組入額」が調整されております。

第２回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．「第１回新株予約権」の(注)３に同じ。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

５．「第１回新株予約権」の(注)５に同じ。

第２−２回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．「第１回新株予約権」の(注)３に同じ。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

５．「第１回新株予約権」の(注)５に同じ。

第３回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．「第１回新株予約権」の(注)３に同じ。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

５．「第１回新株予約権」の(注)５に同じ。

第３−２回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．「第１回新株予約権」の(注)３に同じ。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

５．「第１回新株予約権」の(注)５に同じ。

第４回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．「第１回新株予約権」の(注)３に同じ。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

５．「第１回新株予約権」の(注)５に同じ。

第５回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．「第１回新株予約権」の(注)３に同じ。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

５．「第１回新株予約権」の(注)５に同じ。

第６回新株予約権

※ 当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．新株予約権の行使の条件

①　新株予約権の行使は、行使しようとする新株予約権又は権利者について、「会社が本新株予約権を取得することができる事由及び取得の条件」に定める取得事由が発生していないことを条件とし、取得事由が生じた新株予約権の行使は認められないものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

②　会社が「会社が本新株予約権を取得することができる事由」に定める組織再編行為を行うときに、当該組織再編行為にかかる契約書又は計画において、新株予約権の権利者に対して新株予約権に代わる再編対象会社の新株予約権を交付することが定められなかった場合には、かかる場合に会社法に基づく新株予約権の買取請求権の行使が可能となる日の前日の正午において、新株予約権は行使できなくなるものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

③　新株予約権の行使は１新株予約権単位で行うものとし、各新株予約権の一部の行使は認められないものとする。

④　権利者が１個又は複数の本新株予約権を行使した場合に、当該行使により当該権利者に対して交付される株式数は整数(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数の整数倍)でなければならず、１株(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数)未満の部分についてはこれを切り捨て、株式は割り当てられないものとする。かかる端数等の切り捨てについて金銭による調整は行わない。

⑤　権利者が死亡した場合には、新株予約権は行使できなくなるものとする。

⑥　その他の条件は、当社と新株予約権者との間で締結する新株予約権割当契約に定めるところによる。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

第７回新株予約権

※　当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。当事業年度の末日から提出日の前月末現在（2023年２月28日）にかけて変更された事項については、提出日の前月末現在における内容を[　]内に記載しており、その他の事項については当事業年度の末日における内容から変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．新株予約権の行使の条件

①　新株予約権の行使は、行使しようとする新株予約権又は権利者について、「会社が本新株予約権を取得することができる事由及び取得の条件」に定める取得事由が発生していないことを条件とし、取得事由が生じた新株予約権の行使は認められないものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

②　会社が「会社が本新株予約権を取得することができる事由」に定める組織再編行為を行うときに、当該組織再編行為にかかる契約書又は計画において、新株予約権の権利者に対して新株予約権に代わる再編対象会社の新株予約権を交付することが定められなかった場合には、かかる場合に会社法に基づく新株予約権の買取請求権の行使が可能となる日の前日の正午において、新株予約権は行使できなくなるものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

③　新株予約権の行使は１新株予約権単位で行うものとし、各新株予約権の一部の行使は認められないものとする。

④　権利者が１個又は複数の本新株予約権を行使した場合に、当該行使により当該権利者に対して交付される株式数は整数(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数の整数倍)でなければならず、１株(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数)未満の部分についてはこれを切り捨て、株式は割り当てられないものとする。かかる端数等の切り捨てについて金銭による調整は行わない。

⑤　権利者が当社又は子会社（会社法第 2 条第 3 号に定める子会社を意味する。以下同じ。）の取締役又は使用人である間に死亡した場合、権利者の相続人は、当該死亡の日において確定し行使可能である本新株予約権を、当該日から１年以内（但し、いかなる場合においても行使期間満了日まで）に限り行使することができる。

⑥　権利者は、身体障害等の就労不能な障害（米国内国歳入法典第22条(e)(3)に定義される完全かつ恒久的な障害を含む。以下同じ。）に該当した結果、当社又は子会社の取締役又は使用人のいずれでもなくなった場合、当社又は子会社の取締役並びに当社又は子会社の使用人のいずれでもなくなった日において確定し行使可能である本新株予約権を、当該日から１年以内（但し、いかなる場合においても行使期間満了日まで）に限り行使することができる。

⑦　その他の条件は、当社と新株予約権者との間で締結する新株予約権割当契約に定めるところによる。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

第８回新株予約権

※　当事業年度の末日（2022年12月31日）における内容を記載しております。提出日の前月末現在（2023年２月28日）において、これらの事項に変更はありません。

(注)１．「第１回新株予約権」の(注)１に同じ。

２．「第１回新株予約権」の(注)２に同じ。

３．「第７回新株予約権」の(注)３に同じ。

４．「第１回新株予約権」の(注)４に同じ。

当連結会計年度末からこの有価証券報告書提出日までに決議されたストック・オプションは以下のとおりです。

第10回新株予約権

※　決議年月日である2023年３月28日における内容を記載しております。

(注)１．新株予約権１個につき目的となる株式数は、100株であります。

なお、会社が普通株式について株式の分割又は併合を行う場合には、未行使の本新株予約権についてその１個あたりの目的たる株式数を次の算式に従い調整するものとし、調整により生じる１株の100分の１未満の端数は切り捨て、金銭による調整は行わない。「分割の比率」とは、株式分割後の発行済普通株式総数を株式分割前の発行済普通株式総数で除した数を、「併合の比率」とは、株式併合後の発行済普通株式総数を株式併合前の発行済普通株式総数で除した数を、それぞれ意味するものとし、以下同じとする。調整後の株式数は、株式分割の場合は会社法第183条第２項第１号に基づく株式分割の割当基準日の翌日以降、株式併合の場合は株式併合の効力発生日の翌日以降、それぞれ適用されるものとする。

会社が株主割当の方法により募集株式の発行又は処分を行う場合、株式無償割当てを行う場合、合併する場合、株式交換を行う場合、会社分割を行う場合その他必要と認められる場合には、会社は適当と認める本新株予約権１個あたりの目的たる株式数の調整を行う。

２．本新株予約権１個当たりの行使時における払込金額は、次により決定される1株当たりの払込金額（以下「行使価額」という。）に、付与株式数を乗じた金額とする。

行使価額は、新株予約権を発行する日の属する月の前月各日（取引が成立しない日を除く。）における東京証券取引所の当社普通株式の普通取引の終値の平均値に1.05を乗じた金額と本新株予約権の割当日における東京証券取引所の当社普通株式の普通取引の終値（当日に取引がない場合には、それに先立つ直近日の終値とする。）のいずれか高い金額とする。但し、行使価額は以下に定めるところに従い調整されることがある。

会社が普通株式について株式の分割又は併合を行う場合には、未行使の本新株予約権について、行使価額を次の算式に従い調整するものとし、調整により生じる１円未満の端数は切り上げる。調整後の行使価額の適用時期は、「新株予約権の目的たる株式の種類及び数又はその算定方法」第(１)号の調整後の株式数の適用時期に準じるものとする。

会社が、(i)時価を下回る１株あたりの払込金額での普通株式の発行又は処分(株式無償割当てを含む。以下に定義する潜在株式等の取得原因の発生によるもの、並びに合併、株式交換、及び会社分割に伴うものを除く。)、又は(ii)時価を下回る１株あたりの取得価額をもって普通株式を取得し得る潜在株式等(取得請求権付株式、取得条項付株式、新株予約権、新株予約権付社債、その他その保有者若しくは会社の請求に基づき又は一定の事由の発生を条件として普通株式を取得し得る地位を伴う証券又は権利を意味する。以下同じ。)の発行又は処分(無償割当てによる場合を含む。)を行うときは、未行使の本新株予約権について行使価額を次の算式に従い調整するものとし、調整により生ずる１円未満の端数は切り上げる。なお、上記における「取得原因」とは、潜在株式等に基づき会社が普通株式を交付する原因となる保有者若しくは会社の請求又は一定の事由を意味し、「取得価額」とは、普通株式１株を取得するために当該潜在株式等の取得及び取得原因の発生を通じて負担すべき金額を意味するものとし、以下同様とする。

上記調整による調整後の行使価額は、募集又は割当てのための基準日がある場合はその日の翌日、それ以外の場合は普通株式又は潜在株式等の発行又は処分の効力発生日(会社法第209条第２号が適用される場合は、同号に定める期間の末日)の翌日以降に適用されるものとする。

３．新株予約権の行使により株式を発行する場合における増加する資本金及び資本準備金に関する事項

新株予約権の行使により株式を発行する場合の増加する資本金の額は、会社計算規則第17条に従い算出される資本金等増加限度額に0.5を乗じた額とし、計算の結果1円未満の端数を生じる場合は、その端数を切り上げるものとする。増加する資本準備金の額は、資本金等増加限度額より増加する資本金の額を減じた額とする。

４．新株予約権の行使の条件

①　新株予約権の行使は、行使しようとする新株予約権又は権利者について、「会社が本新株予約権を取得することができる事由及び取得の条件」に定める取得事由が発生していないことを条件とし、取得事由が生じた新株予約権の行使は認められないものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

②　会社が「会社が本新株予約権を取得することができる事由」に定める組織再編行為を行うときに、当該組織再編行為にかかる契約書又は計画において、新株予約権の権利者に対して新株予約権に代わる再編対象会社の新株予約権を交付することが定められなかった場合には、かかる場合に会社法に基づく新株予約権の買取請求権の行使が可能となる日の前日の正午において、新株予約権は行使できなくなるものとする。但し、会社が特に行使を認めた場合はこの限りでない。

③　新株予約権の行使は１新株予約権単位で行うものとし、各新株予約権の一部の行使は認められないものとする。

④　権利者が１個又は複数の本新株予約権を行使した場合に、当該行使により当該権利者に対して交付される株式数は整数(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数の整数倍)でなければならず、１株(会社が単元株制度を導入した場合は一単元の株式数)未満の部分についてはこれを切り捨て、株式は割り当てられないものとする。かかる端数等の切り捨てについて金銭による調整は行わない。

⑤　権利者が当社又は子会社（会社法第 2 条第 3 号に定める子会社を意味する。以下同じ。）の取締役又は使用人である間に死亡した場合、権利者の相続人は、当該死亡の日において確定し行使可能である本新株予約権を、当該日から１年以内（但し、いかなる場合においても行使期間満了日まで）に限り行使することができる。

⑥　権利者は、身体障害等の就労不能な障害（米国内国歳入法典第22条(e)(3)に定義される完全かつ恒久的な障害を含む。以下同じ。）に該当した結果、当社又は子会社の取締役又は使用人のいずれでもなくなった場合、当社又は子会社の取締役並びに当社又は子会社の使用人のいずれでもなくなった日において確定し行使可能である本新株予約権を、当該日から１年以内（但し、いかなる場合においても行使期間満了日まで）に限り行使することができる。

⑦　権利者は、新株予約権の行使期間内において、当社第９回新株予約権の全てが行使された日の３ヵ月後の応当日の翌日又は2026年３月６日のいずれか早い日が到来するまで行使することができない。

⑧　その他の条件は、当社と新株予約権者との間で締結する新株予約権割当契約に定めるところによる。

５．組織再編成行為に伴う新株予約権の交付に関する事項

会社が組織再編行為を行う場合は、組織再編行為の効力発生日の直前において残存する本新株予約権の権利者に対して、手続きに応じそれぞれ合併における存続会社若しくは新設会社、会社分割における承継会社若しくは新設会社、又は株式交換若しくは株式移転における完全親会社(いずれの場合も株式会社に限る。以下総称して「再編対象会社」という。)の新株予約権を、下記の方針に従って交付することとする。但し、下記の方針に従って再編対象会社の新株予約権を交付する旨を、組織再編行為にかかる契約又は計画において定めた場合に限るものとする。

(1) 交付する再編対象会社の新株予約権の数

権利者が保有する本新株予約権の数と同一の数をそれぞれ交付するものとする。

(2) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の種類

再編対象会社の普通株式とする。

(3) 新株予約権の目的である再編対象会社の株式の数

組織再編行為の条件等を勘案の上、上表の「新株予約権の目的となる株式の種類、内容及び数」に準じて決定する。

(4) 新株予約権の行使に際して出資される財産の価額又はその算定方法

組織再編行為の条件等を勘案の上、上表の「新株予約権の行使時の払込金額」で定められる行使価額を調整して得られる再編後行使価額に、上記(3)に従って決定される当該新株予約権の目的である再編対象会社の株式の数を乗じた額とする。

(5) 新株予約権を行使することができる期間

上表の「新株予約権の行使期間」に定める新株予約権を行使することができる期間の初日と組織再編行為の効力発生日のうちいずれか遅い日から、上表の「新株予約権の行使期間」に定める新株予約権を行使することができる期間の末日までとする。

(6) 権利行使の条件、取得事由、その他の新株予約権の内容

上表の「新株予約権の行使の条件」に準じて、組織再編行為にかかる契約又は計画において定めるものとする。

(7) 取締役会による譲渡承認について

新株予約権の譲渡について、再編対象会社の取締役会の承認を要するものとする。

(8) 組織再編行為の際の取扱い

本項に準じて決定する。

該当事項はありません。

(注)１．自己株式63株は、「単元未満株式の状況」に含まれております。

2022年12月31日現在

(注)  前連結会計年度末現在主要株主であった濡木理氏は、当事業年度末では主要株主ではなくなりました。